高齢者びまん性肺胞傷害におけるユビキチン陽性細胞についての研究
目的: ユビキチンプロテアソームシステム (UPS) は蛋白分解系を介して蛋白質を制御し生体の恒常性維持に係わる重要な機構であり, とくに神経系疾患におけるユビキチン (Ub) の役割が注目されている. 一方, びまん性肺胞傷害 (DAD) の肺胞上皮細胞質内に好酸性封入体が出現することが知られており, それがUb陽性であることを我々は初めて報告した. 今回, 高齢者DADに出現したUb陽性細胞と細胞傷害との関連を明らかにするために剖検肺組織を用いて検討した. 方法: 高齢者DAD 26例の剖検肺組織から, 肺胞上皮細胞質内封入体についてUb免疫染色を行い, また, DAD重症度をスコア化して...
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| Published in | 日本老年医学会雑誌 Vol. 43; no. 5; pp. 622 - 629 |
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| Main Authors | , , , , , , , , |
| Format | Journal Article |
| Language | Japanese |
| Published |
一般社団法人 日本老年医学会
25.09.2006
|
| Subjects | |
| Online Access | Get full text |
| ISSN | 0300-9173 |
| DOI | 10.3143/geriatrics.43.622 |
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| Abstract | 目的: ユビキチンプロテアソームシステム (UPS) は蛋白分解系を介して蛋白質を制御し生体の恒常性維持に係わる重要な機構であり, とくに神経系疾患におけるユビキチン (Ub) の役割が注目されている. 一方, びまん性肺胞傷害 (DAD) の肺胞上皮細胞質内に好酸性封入体が出現することが知られており, それがUb陽性であることを我々は初めて報告した. 今回, 高齢者DADに出現したUb陽性細胞と細胞傷害との関連を明らかにするために剖検肺組織を用いて検討した. 方法: 高齢者DAD 26例の剖検肺組織から, 肺胞上皮細胞質内封入体についてUb免疫染色を行い, また, DAD重症度をスコア化して検討を加えた. 対照群は非DAD19例の肺組織を用いた. 両群全例の平均年齢は72.1歳である. 結果: DAD例中, 7例 (26.9%) の肺胞上皮細胞質内に好酸性封入体を認め (封入体群), 封入体は全てUb陽性を呈した. サイトケラチンKL-1も封入体に一致して陽性であった. 封入体群中, 封入体の無い肺胞上皮にも小顆粒状のUb陽性像を認めた. また, 封入体の無いDAD例中にも同様の小顆粒状Ub陽性細胞を認めた (Ub陽性非封入体群, DAD例中4例). DAD例中, Ub陽性細胞を認めなかったUb陰性群は15例であり, 対照群も全てUb陰性であった. 封入体群はUb陰性群に比べてDAD重症度スコアは有意に高値であり, このようなUb陽性細胞 (封入体のある肺胞上皮と顆粒状陽性を示す肺胞上皮) は硝子膜が広範囲に形成された症例に出現した. 結論: 高齢者DAD肺胞上皮にUb陽性封入体が出現し, この封入体以外にもUb陽性を示す肺胞上皮を認めた. これはサイトケラチンを含む異常なUb化蛋白がUPSによって分解処理されず, 封入体として認識されるようになることが示された. また, Ub陽性細胞の出現は肺疾患における細胞傷害の形態学的指標の一つとなることも示唆された. |
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| AbstractList | 目的: ユビキチンプロテアソームシステム (UPS) は蛋白分解系を介して蛋白質を制御し生体の恒常性維持に係わる重要な機構であり, とくに神経系疾患におけるユビキチン (Ub) の役割が注目されている. 一方, びまん性肺胞傷害 (DAD) の肺胞上皮細胞質内に好酸性封入体が出現することが知られており, それがUb陽性であることを我々は初めて報告した. 今回, 高齢者DADに出現したUb陽性細胞と細胞傷害との関連を明らかにするために剖検肺組織を用いて検討した. 方法: 高齢者DAD 26例の剖検肺組織から, 肺胞上皮細胞質内封入体についてUb免疫染色を行い, また, DAD重症度をスコア化して検討を加えた. 対照群は非DAD19例の肺組織を用いた. 両群全例の平均年齢は72.1歳である. 結果: DAD例中, 7例 (26.9%) の肺胞上皮細胞質内に好酸性封入体を認め (封入体群), 封入体は全てUb陽性を呈した. サイトケラチンKL-1も封入体に一致して陽性であった. 封入体群中, 封入体の無い肺胞上皮にも小顆粒状のUb陽性像を認めた. また, 封入体の無いDAD例中にも同様の小顆粒状Ub陽性細胞を認めた (Ub陽性非封入体群, DAD例中4例). DAD例中, Ub陽性細胞を認めなかったUb陰性群は15例であり, 対照群も全てUb陰性であった. 封入体群はUb陰性群に比べてDAD重症度スコアは有意に高値であり, このようなUb陽性細胞 (封入体のある肺胞上皮と顆粒状陽性を示す肺胞上皮) は硝子膜が広範囲に形成された症例に出現した. 結論: 高齢者DAD肺胞上皮にUb陽性封入体が出現し, この封入体以外にもUb陽性を示す肺胞上皮を認めた. これはサイトケラチンを含む異常なUb化蛋白がUPSによって分解処理されず, 封入体として認識されるようになることが示された. また, Ub陽性細胞の出現は肺疾患における細胞傷害の形態学的指標の一つとなることも示唆された. |
| Author | 上原, 健司 水谷, 智彦 澤田, 皓史 河西, 竜太 山田, 勉 上野, 高浩 大荷, 澄江 三俣, 昌子 河端, 美則 |
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| References | 18) Nonomura A, Saito K, Kono N, Ohta G: Cytoplasmic hyalins resembling Mallory's alcoholic hyalins in pulmonary carcinoma cells. Acta Pathol Jpn 1986; 36: 1669-1677. 20) Kuhn C 3rd, Kuo TT: Cytoplasmic hyalin in asbestosis. A reaction of injured alveolar epithelium. Arch Pathol Lab Med 1973: 95: 190-194. 11) Yamada T, Uehara K, Kawanishi R, Mizutani T, Sunagawa K, Araya J, et al.: Immunohistochemical detection of ubiquitin-positive intracytoplasmic eosionophilic inclusion bodies in diffuse alveolar damage. Histopathology 2006; 48: 846-854. 8) Wojcik C, Di Napoli M: Ubiquitin-proteasome system and proteasome inhibition: new strategies in stroke therapy. Stroke 2004; 35: 1506-1518. 19) Lowe J, Blanchard A, Morrell K, Lennox G, Reynolds L, Billett M, et al.: Ubiquitin is a common factor in intermediate filament inclusion bodies of diverse type in man, including those of Parkinson's disease, Pick's disease, and Alzheimer's disease, as well as Rosenthal fibers in cerebellar astrocytomas, cytoplasmic bodies in muscle, and Mallory bodies in alcoholic liver disease. J Pathol 1988: 155: 9-15. 5) Sasaki S, Maruyama S: Immunocytochemical and ultra-structural studies of hyaline inclusions in sporadic motor neuron disease. Acta Neuropathol 1991; 82: 295-301. 9) Araya J, Maruyama M, Inoue A, Fujita T, Kawahara J, Sassa K, et al.: Inhibition of proteasome activity is involved in cobalt-induced apoptosis of human alveolar macrophages. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2002; 283: L849-858. 21) del Rosario AD, Bui HX, Singh J, Ginsburg R, Ross JS: Intracytoplasmic eosinophilic hyaline globules in cartilaginous neoplasms: a surgical, pathological, ultrastructural, and electron probe x-ray microanalytic study. Hum Pathol 1994; 25: 1283-1289. 7) Kawanishi R, Mizutani T, Yamada H, Minami M, Kakimi S, Yamada T, et al.: Ubiquitin-positive inclusions in ependymal cells. Acta Neuropathol 2003; 106: 129-136. 15) Lennox G, Lowe J, Morrell K, Landon M, Mayer RJ: Anti-ubiquitin immunocytochemistry is more sensitive than conventional techniques in the detection of diffuse Lewy body disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989; 52: 67-71. 6) Jackson M, Lowe J: The new neuropathology of degenerative frontotemporal dementias. Acta Neuropathol 1996; 91: 127-134. 10) 山田勉, 河西竜太, 山田寛, 水谷智彦, 佐藤利瑞, 岡野匡雄ほか: ユビキチン陽性を呈する肺胞上皮細胞質内封入体を認めた剖検例. 呼吸と循環 2004; 52: 759-763. 3) Ciechanover A, Schwartz AL: The ubiquitin system: pathogenesis of human diseases and drug targeting. Biochem Biophys Acta 2004; 1695: 3-17. 16) Shimura H, Schlossmacher MG, Hattori N, Frosch MP, Trockenbacher A, Schneider R, et al.: Ubiquitination of a new form of alpha-synuclein by parkin from human brain: implications for Parkinson's disease. Science 2001; 293: 263-269. 22) Nicholls JM, Poon LL, Lee KC, Ng WF, Lai ST, Leung CY, et al.: Lung pathology of fatal severe acute respiratory syndrome. Lancet 2003; 361: 1773-1778. 4) Perry G, Friedman R, Shaw G, Chau V: Ubiquitin is detected in neurofibrillary tangles and senile plaque neurites of Alzheimer disease brains. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84: 3033-3036. 13) 河端美則, 星永進, 生方幹夫, 高柳昇, 杉田裕, 青山克彦ほか: UIP病変を有する個体での組織学的な活動性病変は急性増悪の背景因子. 肺癌 2006 (in press). 2) Golan A, Yudkovsky Y, Hershko A: The cyclin-ubiquitin ligase activity of cyclosome/APC is jointly activated by protein kinases Cdkl-cyclin B and Plk. J Biol Chem 2002; 277: 15552-15557. 12) Dickson DW, Crystal HA, Mattiace LA, Masur DM, Blau AD, Davies P, et al.: Identification of normal and pathological aging in prospectively studied nondemented elderly humans. Neurobiol Aging 1992; 13: 179-189. 14) Galloway PG, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Perry G: Lewy bodies contain epitopes both shared and distinct from Alzheimer neurofibrillary tangles. J Neuropathol Exp Neurol 1988; 47: 654-663. 17) Albrecht S, Bilbao JM: Ubiquitin expression in inclusion body myositis. Arch Pathol Lab Med 1993; 117: 789-793. 1) Haas AL, Warms JV, Hershko A, Rose IA: Ubiquitin-activating enzyme. Mechanism and role in protein-ubiquitin conjugation. J Biol Chem 1982; 257: 2543-2548. |
| References_xml | – reference: 9) Araya J, Maruyama M, Inoue A, Fujita T, Kawahara J, Sassa K, et al.: Inhibition of proteasome activity is involved in cobalt-induced apoptosis of human alveolar macrophages. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2002; 283: L849-858. – reference: 8) Wojcik C, Di Napoli M: Ubiquitin-proteasome system and proteasome inhibition: new strategies in stroke therapy. Stroke 2004; 35: 1506-1518. – reference: 5) Sasaki S, Maruyama S: Immunocytochemical and ultra-structural studies of hyaline inclusions in sporadic motor neuron disease. Acta Neuropathol 1991; 82: 295-301. – reference: 3) Ciechanover A, Schwartz AL: The ubiquitin system: pathogenesis of human diseases and drug targeting. Biochem Biophys Acta 2004; 1695: 3-17. – reference: 22) Nicholls JM, Poon LL, Lee KC, Ng WF, Lai ST, Leung CY, et al.: Lung pathology of fatal severe acute respiratory syndrome. Lancet 2003; 361: 1773-1778. – reference: 4) Perry G, Friedman R, Shaw G, Chau V: Ubiquitin is detected in neurofibrillary tangles and senile plaque neurites of Alzheimer disease brains. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84: 3033-3036. – reference: 16) Shimura H, Schlossmacher MG, Hattori N, Frosch MP, Trockenbacher A, Schneider R, et al.: Ubiquitination of a new form of alpha-synuclein by parkin from human brain: implications for Parkinson's disease. Science 2001; 293: 263-269. – reference: 20) Kuhn C 3rd, Kuo TT: Cytoplasmic hyalin in asbestosis. A reaction of injured alveolar epithelium. Arch Pathol Lab Med 1973: 95: 190-194. – reference: 18) Nonomura A, Saito K, Kono N, Ohta G: Cytoplasmic hyalins resembling Mallory's alcoholic hyalins in pulmonary carcinoma cells. Acta Pathol Jpn 1986; 36: 1669-1677. – reference: 21) del Rosario AD, Bui HX, Singh J, Ginsburg R, Ross JS: Intracytoplasmic eosinophilic hyaline globules in cartilaginous neoplasms: a surgical, pathological, ultrastructural, and electron probe x-ray microanalytic study. Hum Pathol 1994; 25: 1283-1289. – reference: 15) Lennox G, Lowe J, Morrell K, Landon M, Mayer RJ: Anti-ubiquitin immunocytochemistry is more sensitive than conventional techniques in the detection of diffuse Lewy body disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989; 52: 67-71. – reference: 10) 山田勉, 河西竜太, 山田寛, 水谷智彦, 佐藤利瑞, 岡野匡雄ほか: ユビキチン陽性を呈する肺胞上皮細胞質内封入体を認めた剖検例. 呼吸と循環 2004; 52: 759-763. – reference: 19) Lowe J, Blanchard A, Morrell K, Lennox G, Reynolds L, Billett M, et al.: Ubiquitin is a common factor in intermediate filament inclusion bodies of diverse type in man, including those of Parkinson's disease, Pick's disease, and Alzheimer's disease, as well as Rosenthal fibers in cerebellar astrocytomas, cytoplasmic bodies in muscle, and Mallory bodies in alcoholic liver disease. J Pathol 1988: 155: 9-15. – reference: 6) Jackson M, Lowe J: The new neuropathology of degenerative frontotemporal dementias. Acta Neuropathol 1996; 91: 127-134. – reference: 12) Dickson DW, Crystal HA, Mattiace LA, Masur DM, Blau AD, Davies P, et al.: Identification of normal and pathological aging in prospectively studied nondemented elderly humans. Neurobiol Aging 1992; 13: 179-189. – reference: 7) Kawanishi R, Mizutani T, Yamada H, Minami M, Kakimi S, Yamada T, et al.: Ubiquitin-positive inclusions in ependymal cells. Acta Neuropathol 2003; 106: 129-136. – reference: 11) Yamada T, Uehara K, Kawanishi R, Mizutani T, Sunagawa K, Araya J, et al.: Immunohistochemical detection of ubiquitin-positive intracytoplasmic eosionophilic inclusion bodies in diffuse alveolar damage. Histopathology 2006; 48: 846-854. – reference: 2) Golan A, Yudkovsky Y, Hershko A: The cyclin-ubiquitin ligase activity of cyclosome/APC is jointly activated by protein kinases Cdkl-cyclin B and Plk. J Biol Chem 2002; 277: 15552-15557. – reference: 14) Galloway PG, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Perry G: Lewy bodies contain epitopes both shared and distinct from Alzheimer neurofibrillary tangles. J Neuropathol Exp Neurol 1988; 47: 654-663. – reference: 13) 河端美則, 星永進, 生方幹夫, 高柳昇, 杉田裕, 青山克彦ほか: UIP病変を有する個体での組織学的な活動性病変は急性増悪の背景因子. 肺癌 2006 (in press). – reference: 17) Albrecht S, Bilbao JM: Ubiquitin expression in inclusion body myositis. Arch Pathol Lab Med 1993; 117: 789-793. – reference: 1) Haas AL, Warms JV, Hershko A, Rose IA: Ubiquitin-activating enzyme. Mechanism and role in protein-ubiquitin conjugation. J Biol Chem 1982; 257: 2543-2548. |
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| StartPage | 622 |
| SubjectTerms | びまん性肺胞傷害 ユビキチン 好酸性封入体 肺胞上皮細胞 |
| Title | 高齢者びまん性肺胞傷害におけるユビキチン陽性細胞についての研究 |
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