NM441のヒト糞便内細菌叢に対する影響

• Published in: 日本化学療法学会雑誌 Vol. 44; no. Supplement1; pp. 207 - 220
• Main Authors: 富永, 薫, 大津, 寧, 長井, 健祐, 丸岡, 隆之, 山田, 孝, 吉永, 陽一郎, 山下, 文雄, 津村, 直樹, 織田, 慶子, 山田, 秀二, 阪田, 保隆, 本廣, 孝, 半田, 祥一, 升永, 憲治, 加藤, 裕久, 沖, 眞一郎, 池沢, 滋, 松尾, 勇作
• Format: Journal Article
• Language: Japanese
• Published: 公益社団法人 日本化学療法学会 25.03.1996
• Subjects: NM441; キノロン系抗菌薬; ヒト糞便内細菌叢; 体内動態
• ISSN: 1340-7007; 1884-5886
• DOI: 10.11250/chemotherapy1995.44.Supplement1_207

新しく開発されたプロドラッグ型のキノロン系合成抗菌薬であるNM441を健康成人7例に対し, 活性本体NM394換算量として100mgを含有するNM441錠を2錠, すなわち200mgを1日2回, 8日間経口投与し, 糞便内細菌叢への影響をみるとともに, 糞便内薬物濃度および糞便から分離した種々の細菌のNM394およびその他の薬剤に対する感受性を測定した。併せて, 体内動態および副作用と臨床検査値への影響について検討し, 次のような結果を得た。 1) 糞便内細菌叢では全例で好気性菌のEscherichia coli, Klebsiella sp., Citrobacter sp., およびEnterobacter sp.等のEnterobacteriaceaeは投与期間中に減少し検出限界以下となった。その他の好気性のグラム陰性桿菌やグラム陽性菌のStaphylococcus sp., Enterococcussp. も投与期間中に減少し, 総好気性菌数は減少した。Yeast like organismでは投与期間中および投与終了後に一時的に増加傾向を示したが, 一定の変化を認めなかった。嫌気性菌のBifidobacteriumおよびBacteroides fragilis groupの菌数に変化はなかったが, Veillonella, Fusobacterium, Lecithinase (+) Clostridiumは投与期間中に減少または検出限界以下となった。Lactobacillusは3例で投与期間中に減少した。しかし, 総嫌気性菌数に変化は認められなかった。これらの変化は投与終了後に投与前の状態まで回復した。 2) Clostridium diffcileは投与開始後から投与終了30日後までに2例から分離され, 同日にD-1antigenも500ng/g検出され, この2例中1例ではD-1 antigenに対する血清中の中和抗体価が顕著に上昇した。その他の5例中2例では投与終了後にD-1 antigenが検出された。投与期間中は全例でC. difficileおよびD-1 antigenともに検出されなかった。 3) 投与期間中に全例で糞便内にNM394が検出され, その濃度は320～1,491μg/gで, 7例中5例は投与終了時が最も高い濃度であった。7例中3例は投与終了後NM394は検出限界以下で, 3例は投与終了後3日目まで, 1例は投与終了後5日目まで検出された。 4) 糞便から分離されたグラム陽性菌中Staphylococcus aureus, α-hemolyticstreptococci, Enterococcusfaecium, Group D streptococciに対するNM394のMICは, ofloxacin (OFLX), ciprofloxacin (CPFX), tosufloxacin (TFLX), sparfloxacin (SPFX) に同じか類似し, Staphylococcus epidermidis, その他のcoagulase-negative staphylococci, Enterococczts avium, Enterococcus faecalisに対するNM394のMICはTFLXより大であり, OFLX, CPFX, SPFXと同じか類似していた。グラム陰性菌中E. coli, Enterobacter cloacaeに対するNM394のMICはCPFX, TFLX, SPFXと同じか類似し, OFLX, fleroxacinより小であった。Klebsiella pneumoniaeに対するNM394のMICはCPFXより大で, 他の4薬剤と同じか類似していた。Citrobacter freundiiに対するNM394のMICはCPFXと類似し, 他の4薬剤より小であった。嫌気性菌のB. fragilisgroup中B. fragilisに対するNM394のMICはTFLXより大で, 他の4薬剤と同じか類似し, やや弱い抗菌力を示した。その他のB. fragilisgroupに対するNM394の抗菌力はTFLXを除く他のキノロン薬と同様に弱かった。 5) 初回投与時の血漿中NM394濃度の薬物動態パラメータTmax, CmaxおよびAUC0～12は各々2.07h, 0.95μg/mlおよび4.14μg・h/mlであり, 8日間投与終了時のパラメータもこれらの値とほぼ一致し, 蓄積性はないものと考えられた。また, 各パラメータおよび尿中排泄率は臨床第I相試験時の値とほぼ一致した。 6) 下痢などの副作用は全例に認められず, 臨床検査値では本剤によると考えられる異常は認められなかった。