Garenoxacinのラットにおける反復経口投与毒性試験
Garenoxacin mesilate hydrate (GRNX) をSD系ラットに3カ月間反復経口投与し (雄50, 100, 200および400mg/kg群, 雌100, 200, 400および800mg/kg群), その毒性を調べるとともに, 雄の200および400mg/kg群ならびに雌の400および800mg/kg群については1カ月間の休薬期間を設けて回復性を調べた。 雄の100mg/kg以上の群では肝細胞の脂肪滴沈着が, 200mg/kg以上の群では体重増加抑制, アルカリ性フォスファターゼの増加および心臓重量の減少が, 400mg/kg群ではトリグリセリドの減少および唾液腺重量...
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| Published in | 日本化学療法学会雑誌 Vol. 55; no. Supplement1; pp. 34 - 41 |
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| Main Authors | , , , , , , |
| Format | Journal Article |
| Language | Japanese |
| Published |
公益社団法人 日本化学療法学会
01.10.2007
|
| Online Access | Get full text |
| ISSN | 1340-7007 1884-5886 |
| DOI | 10.11250/chemotherapy1995.55.Supplement1_34 |
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| Abstract | Garenoxacin mesilate hydrate (GRNX) をSD系ラットに3カ月間反復経口投与し (雄50, 100, 200および400mg/kg群, 雌100, 200, 400および800mg/kg群), その毒性を調べるとともに, 雄の200および400mg/kg群ならびに雌の400および800mg/kg群については1カ月間の休薬期間を設けて回復性を調べた。 雄の100mg/kg以上の群では肝細胞の脂肪滴沈着が, 200mg/kg以上の群では体重増加抑制, アルカリ性フォスファターゼの増加および心臓重量の減少が, 400mg/kg群ではトリグリセリドの減少および唾液腺重量の減少がみられた。一方, 雌の400mg/kg以上の群ではアルカリ性フォスファターゼの増加, 唾液腺重量の減少および関節軟骨障害が, 800mg/kg群ではトリグリセリドの減少, 心臓重量の減少および肝細胞の脂肪滴沈着がみられた。休薬期間終了時には雄の400mg/kg群および雌の800mg/kg群で, 関節軟骨部の骨軟骨症がみられた。その他, 軟便および盲腸腔の拡張などGRNXの抗菌作用による腸内細菌叢の変動に起因すると考えられる変化が各群にみられた。これらの結果から, 本試験における無毒性量は雄で50mg/kg, 雌で200mg/kgと判断した。トキシコキネティクスでは血漿中濃度に性差がみられ, 雌のAUC0-∞ は雄の約1/4～1/3であった。 以上の変化はいずれもフルオロキノロン系抗菌薬のラット反復投与毒性試験においてみられる変化であり, GRNXに特有の変化はなかった。 |
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| AbstractList | Garenoxacin mesilate hydrate (GRNX) をSD系ラットに3カ月間反復経口投与し (雄50, 100, 200および400mg/kg群, 雌100, 200, 400および800mg/kg群), その毒性を調べるとともに, 雄の200および400mg/kg群ならびに雌の400および800mg/kg群については1カ月間の休薬期間を設けて回復性を調べた。 雄の100mg/kg以上の群では肝細胞の脂肪滴沈着が, 200mg/kg以上の群では体重増加抑制, アルカリ性フォスファターゼの増加および心臓重量の減少が, 400mg/kg群ではトリグリセリドの減少および唾液腺重量の減少がみられた。一方, 雌の400mg/kg以上の群ではアルカリ性フォスファターゼの増加, 唾液腺重量の減少および関節軟骨障害が, 800mg/kg群ではトリグリセリドの減少, 心臓重量の減少および肝細胞の脂肪滴沈着がみられた。休薬期間終了時には雄の400mg/kg群および雌の800mg/kg群で, 関節軟骨部の骨軟骨症がみられた。その他, 軟便および盲腸腔の拡張などGRNXの抗菌作用による腸内細菌叢の変動に起因すると考えられる変化が各群にみられた。これらの結果から, 本試験における無毒性量は雄で50mg/kg, 雌で200mg/kgと判断した。トキシコキネティクスでは血漿中濃度に性差がみられ, 雌のAUC0-∞ は雄の約1/4～1/3であった。 以上の変化はいずれもフルオロキノロン系抗菌薬のラット反復投与毒性試験においてみられる変化であり, GRNXに特有の変化はなかった。 |
| Author | 福井, 理恵 長沢, 峰子 早川, 大善 鬼頭, 暢子 三善, 隆広 藤堂, 洋三 木澤, 和夫 |
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| Publisher | 公益社団法人 日本化学療法学会 |
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| References | 3) Hayakawa H, Fukushima Y, Kato H, Fukumoto H, Kadota T, Yamamoto H, et al: Metabolism and disposition of novel des-fluoro quinolone garenoxacin in experimental animals and an interspecies scaling of pharmacokinetic parameters. Drug Metab Dispos 2003; 31: 1409-18 10) U. S. Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research. TROVAN (trovafloxacin) Summary Basis of Approval. Pharmacologist's Review of NDA 20759/20760, 1997 19) 加藤寛, 早川大善, 福島容子, 門田卓美, 福本博之, 藤堂洋三: Garenoxacinの各種動物における体内動態. 日化療会誌2007; 55 (Suppl 1 2) Fung-Tomc J C, Minassian B, Kolek B, Huczko E, Aleksunes L, Stickle T, et al: Antibacterial spectrum of a novel des-fluoro (6) quinolone, BMS-284756. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 3351-6 4) Stahlmann R, Lode H: Safety overview. In Andriole VT (ed.), The quinolones, 3 rd edition. Academic Press, San Diego, 2000; p.397-453 6) 野村岳之, 渡辺満利, 河上喜之, 平田真理子, 鈴木修三, 柳田知司: NY-198のラット13週間経口投与亜急性毒性試験. Chemotherapy 1988; 36 (Suppl 2): 343-70 9) 今井繁, 野本恭之, 笠井正博, 大竹正二, 棚瀬裕文, 吉田安彦: 新キノロン系抗菌剤Fleroxacinのラットにおける経口投与による亜急性毒性試験. Chemotherapy 1990; 38 (Suppl 2): 145-74 1) Takahata M, Mitsuyama J, Yamashiro Y, Yonezawa M, Araki H, Todo Y, et al: In vitro and in vivo antimicrobial activities of T-3811 ME, a novel des-F (6)-quinolone. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 1077-84 12) 製造承認申請資料概要, アベロックス錠400mgに関する資料, ニ, 急性毒性, 亜急性毒性, 慢性毒性, 催奇形性, その他の毒性に関する資料. 2005; ニ1-ニ95 17) Nakamura T, Fukuda H, Morita Y, Soumi K, Kawamura Y: Pharmacological evaluation of garenoxacin, a novel des-F (6)-quinolone antimicrobial agent: effects on the central nervous system. J Toxicol Sci 2003; 28: 35-45 18) 小林文彦, 矢原功, 吉崎敏夫, 村岡義博: Cephem系抗生物質7432-S (Ceftibuten) のラットにおける1ヵ月亜急性毒性試験. Chemotherapyl 989; 37 (Suppll): 816-32 14) 加藤道幸, 大野広志, 吉田貢由, 山田明甫, 小野寺威: 合成抗菌剤DL-8280のラットにおける26週経口慢性毒性. Chemotherapy 1984; 32 (Suppl 1): 1122-41 15) Nagai A, Miyazaki M, Morita T, Furubo S, Kizawa K, Fukumoto H, et al: Comparative articular toxicity of garenoxacin, a novel quinolone antimicrobial agent, in juvenile beagle dogs. J Toxicol Sci 2002; 27: 219-28 7) 小野寺威, 稲毛富士郎, 吉田貢由, 加藤道幸, 山田明甫: 合成抗菌剤DL-8280のラットにおける4週経口亜急性毒性. Chemotherapy 1984; 32 (Suppl 1): 1091-104 8) 製造承認申請資料概要, ガチフロキサシン及びガチフロ錠100mgに関する資料, ニ, 毒性. 2002; 166-233 11) Peters T S: Do preclinical testing strategies help predict human hepatotoxic potentials? Toxicol Pathol 2005; 33: 146-54 5) 坂本光男, 柴孝也: 3. 安全性と副作用. 小林宏行編, ニューキノロン剤の臨床応用, 医薬ジャーナル, 東京, 2001; 156-76 13) 木澤和夫, 福本博之, 三善隆広, 角崎英志, 藤堂洋三: Garenoxacinのカニクイザルにおける3ヵ月間反復経口投与毒性試験. 日化療会誌2007; 55 (Suppl 1 16) Kappel E M, Shakibaei M, Bello A, Stahlmann R: Effects of the des-F (6)-quinolone garenoxacin (BMS-284756), in comparison to those of ciprofloxacin and ofloxacin, on joint cartilage in immature rats. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 3320-2 |
| References_xml | – reference: 6) 野村岳之, 渡辺満利, 河上喜之, 平田真理子, 鈴木修三, 柳田知司: NY-198のラット13週間経口投与亜急性毒性試験. Chemotherapy 1988; 36 (Suppl 2): 343-70 – reference: 5) 坂本光男, 柴孝也: 3. 安全性と副作用. 小林宏行編, ニューキノロン剤の臨床応用, 医薬ジャーナル, 東京, 2001; 156-76 – reference: 9) 今井繁, 野本恭之, 笠井正博, 大竹正二, 棚瀬裕文, 吉田安彦: 新キノロン系抗菌剤Fleroxacinのラットにおける経口投与による亜急性毒性試験. Chemotherapy 1990; 38 (Suppl 2): 145-74 – reference: 18) 小林文彦, 矢原功, 吉崎敏夫, 村岡義博: Cephem系抗生物質7432-S (Ceftibuten) のラットにおける1ヵ月亜急性毒性試験. Chemotherapyl 989; 37 (Suppll): 816-32 – reference: 17) Nakamura T, Fukuda H, Morita Y, Soumi K, Kawamura Y: Pharmacological evaluation of garenoxacin, a novel des-F (6)-quinolone antimicrobial agent: effects on the central nervous system. J Toxicol Sci 2003; 28: 35-45 – reference: 15) Nagai A, Miyazaki M, Morita T, Furubo S, Kizawa K, Fukumoto H, et al: Comparative articular toxicity of garenoxacin, a novel quinolone antimicrobial agent, in juvenile beagle dogs. J Toxicol Sci 2002; 27: 219-28 – reference: 11) Peters T S: Do preclinical testing strategies help predict human hepatotoxic potentials? Toxicol Pathol 2005; 33: 146-54 – reference: 12) 製造承認申請資料概要, アベロックス錠400mgに関する資料, ニ, 急性毒性, 亜急性毒性, 慢性毒性, 催奇形性, その他の毒性に関する資料. 2005; ニ1-ニ95 – reference: 1) Takahata M, Mitsuyama J, Yamashiro Y, Yonezawa M, Araki H, Todo Y, et al: In vitro and in vivo antimicrobial activities of T-3811 ME, a novel des-F (6)-quinolone. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 1077-84 – reference: 8) 製造承認申請資料概要, ガチフロキサシン及びガチフロ錠100mgに関する資料, ニ, 毒性. 2002; 166-233 – reference: 16) Kappel E M, Shakibaei M, Bello A, Stahlmann R: Effects of the des-F (6)-quinolone garenoxacin (BMS-284756), in comparison to those of ciprofloxacin and ofloxacin, on joint cartilage in immature rats. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 3320-2 – reference: 2) Fung-Tomc J C, Minassian B, Kolek B, Huczko E, Aleksunes L, Stickle T, et al: Antibacterial spectrum of a novel des-fluoro (6) quinolone, BMS-284756. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 3351-6 – reference: 7) 小野寺威, 稲毛富士郎, 吉田貢由, 加藤道幸, 山田明甫: 合成抗菌剤DL-8280のラットにおける4週経口亜急性毒性. Chemotherapy 1984; 32 (Suppl 1): 1091-104 – reference: 10) U. S. Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research. TROVAN (trovafloxacin) Summary Basis of Approval. Pharmacologist's Review of NDA 20759/20760, 1997 – reference: 4) Stahlmann R, Lode H: Safety overview. In Andriole VT (ed.), The quinolones, 3 rd edition. Academic Press, San Diego, 2000; p.397-453 – reference: 14) 加藤道幸, 大野広志, 吉田貢由, 山田明甫, 小野寺威: 合成抗菌剤DL-8280のラットにおける26週経口慢性毒性. Chemotherapy 1984; 32 (Suppl 1): 1122-41 – reference: 19) 加藤寛, 早川大善, 福島容子, 門田卓美, 福本博之, 藤堂洋三: Garenoxacinの各種動物における体内動態. 日化療会誌2007; 55 (Suppl 1) – reference: 13) 木澤和夫, 福本博之, 三善隆広, 角崎英志, 藤堂洋三: Garenoxacinのカニクイザルにおける3ヵ月間反復経口投与毒性試験. 日化療会誌2007; 55 (Suppl 1) – reference: 3) Hayakawa H, Fukushima Y, Kato H, Fukumoto H, Kadota T, Yamamoto H, et al: Metabolism and disposition of novel des-fluoro quinolone garenoxacin in experimental animals and an interspecies scaling of pharmacokinetic parameters. Drug Metab Dispos 2003; 31: 1409-18 |
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