アザチオプリンとアロプリノールの併用は禁忌とすべきではないか　古くて新しい課題－新規尿酸合成阻害薬の比較および自験例から考える

• Published in: 痛風と核酸代謝 Vol. 41; no. 2; pp. 191 - 198
• Main Authors: 市田, 公美, 竹内, 裕紀, 虎石, 竜典, 今野, 理, 池田, 千絵, 畝崎, 榮, 岩本, 整, 川口, 崇, 平野, 俊彦, 中村, 有紀, 尾田, 高志, 木原, 優, 河地, 茂行, 奥山, 清, 横山, 卓剛
• Format: Journal Article
• Language: Japanese
• Published: 一般社団法人 日本痛風・核酸代謝学会 20.12.2017
• Subjects: アザチオプリン; アロプリノール; キサンチンオキシダーゼ阻害薬; 添付文書; 薬物相互作用
• ISSN: 1344-9796; 2186-6368
• DOI: 10.6032/gnam.41.191

背景：腎移植で使用される免疫抑制薬のアザチオプリンと高尿酸血症治療薬である尿酸合成阻害薬の併用は，アザチオプリンの活性代謝物6-メルカプトプリン（6-MP）の代謝酵素であるキサンチンオキシダーゼを阻害することにより，6-MPの血中濃度が上昇し，重篤な骨髄抑制を起こす体内動態学的相互作用がある．しかし，添付文書の記載では，フェブキソスタットとトピロキソスタットは併用禁忌だが，アロプリノールは併用注意である．方法：アザチオプリンとアロプリノールの相互作用を起こした自験例や過去の報告により，併用の危険性を示し，添付文書におけるアザチオプリンと各尿酸合成阻害薬間における相互作用の記載内容の整合性について調査し，さらに文献値から求めた各尿酸合成阻害薬の臨床用量におけるキサンチオキシダーゼ阻害作用の効力比を比較することで，添付文書における尿酸合成阻害薬間の併用禁忌と併用注意記載の理論的な裏付けが存在するかも調べた．症例：生体腎移植後20年の女性患者で血清尿酸値が13mg/dLとなったためアロプリノールを開始することになった症例で，高度の腎機能低下患者（eGFR7.7mL/min）であったため，アロプリノールを50mg/ 日と減量して開始した．またアザチオプリンも75mg/ 日を服用していたため，，同時に50mg/ 日へ減量して併用を開始した．しかし，服用後に顕著な汎血球減少症が認められたため，即時アロプリノールを中止し，中止後は回復した．結果・考察：添付文書におけるフェブキソスタットとトピロキソスタットのアザチオプリンとの併用禁忌の理由は，「6-MPの血中濃度が上昇することがアロプリノール（類薬）で知られている．」からであり，実際のエビデンスはなかった．一方で，両剤の併用禁忌の理由の根拠薬であるアロプリノ－ルが併用禁忌となっていないことには矛盾があると考えられた．そこで，文献値から臨床用量におけるキサンチンオキシダーゼの阻害作用の相対効力比を算出した結果では，アロプリノールで弱く，相互作用は小さいことが推定された．しかし，5-FUとソリブジンの相互作用のように核 酸代謝拮抗薬の血中濃度を上げる相互作用は，骨髄抑制を起こす極めて危険な併用であり，本自験例や他の報告のように重篤な副作用を誘発する危険な相互作用であるため，併用注意のままでは問題があると考えられた．さらに，本症例を含め腎機能低下患者ではオキシプリノールの蓄積も加わり，6-MPの血中濃度が上昇しやすくなり，極めて危険な相互作用を起こす可能性が高くなると考えられ，少なくとも腎機能低下患者には併用禁忌とすべきと考えられた．