ラットにおけるEbselenの体内動態(第3報)：75Se標識体投与後の吸収，分布および排泄

有機セレン含有抗酸化剤ebselenが生体内で代謝されてその分子内Se原子が無機Se化合物として遊離(無機化)するか否かを明らかにする目的で，75Se-ebselenあるいは対照の無機セレン化合物Na275SeO3を雄性ラットにそれぞれ50mg/kg経口あるいは1mg/kg静脈内投与し，血液中放射能濃度，尿および糞中排泄率を測定するとともに，全身オートラジオグラムを作製し，以下の結果を得た． 1．血液中放射能濃度平均値は75Se-ebselen投与群では投与後1時間に最高濃度(Cmax) 29.17nmol eq./ml(8.00μg eq./ml)を示した後，投与後2時間から24時間まで半減...

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Published in薬物動態 Vol. 12; no. 6; pp. 619 - 629
Main Authors 西山, 真一郎, 増元, 浩, 中岡, 稔, 江角, 凱夫, 堤, 修一郎, 市毛, 一美, 唐澤, 良夫
Format Journal Article
LanguageEnglish
Japanese
Published 日本薬物動態学会 31.12.1997
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ISSN0916-1139
DOI10.2133/dmpk.12.619

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Abstract 有機セレン含有抗酸化剤ebselenが生体内で代謝されてその分子内Se原子が無機Se化合物として遊離(無機化)するか否かを明らかにする目的で，75Se-ebselenあるいは対照の無機セレン化合物Na275SeO3を雄性ラットにそれぞれ50mg/kg経口あるいは1mg/kg静脈内投与し，血液中放射能濃度，尿および糞中排泄率を測定するとともに，全身オートラジオグラムを作製し，以下の結果を得た． 1．血液中放射能濃度平均値は75Se-ebselen投与群では投与後1時間に最高濃度(Cmax) 29.17nmol eq./ml(8.00μg eq./ml)を示した後，投与後2時間から24時間まで半減期(t1/2)7.6hrで減衰した．Na275SeO3投与群では最初の測定時点である投与後5分に57.75nmol eq./ml(9.99μg eq./ml)を示した後，緩慢に減衰し，投与後24時間から168時間までt1/2，190hrで減衰した． 2．放射能の体内分布をARGで検討したところ，75Se-ebselen投与群では投与後1時間で胃内容物および腸内容物にもっとも高く，ついで白色脂肪，褐色脂肪および肝臓に血液より高い放射能が認められた．全体の放射能は経時的に減衰し，投与後168時間では放射能は全く認められなかった．一方，Na275SeO3投与群では投与後168時間においても肝臓，腎臓および血液に高い放射能が残留していた． 3．75Se-ebselen投与群では投与後168時間までに尿中に投与した放射能の53.8%，糞中に45.8%が排泄された．この時点のカーカス中には放射能は全く認められなかった．Na275SeO3投与群では投与後168時間までに尿中に投与した放射能の44.8%，糞中に8.0%が排泄された．この時点のカーカス中には投与量の41.1%残っており，残留性が認められた． 上記成績から，ebselen投与後の生体内における分子内Se原子の無機化率は投与量の0.0%であると算出された．
AbstractList 生体内で生成する活性酸素やフリーラジカルが関与する生体分子, 生体膜および臓器の酸化が多様な病態に密接に関連づけられていることを示す報告が数多くなされている1). これに伴い, 近年抗酸化剤が注目され, 合成抗酸化剤の作用の研究が広く行われている. Ebselen, 2-phenyl-1, 2-benzisoselenazol-3(2H)-oneは分子内に有機セレン(Se)を含有する化合物であり, グルタチオンペルオキシダーゼ(GSH-Px)様活性に基づく過酸化脂質還元作用およびリポキシゲナーゼ阻害作用を持つ抗酸化剤である2-4). 本薬は脳血管障害用脳保護薬として第一製薬株式会社において開発中の化合物であり, 現在本薬のクモ膜下出血および脳梗塞急性期を対象とした臨床試験が進行中である. Ebselenは有機Se化合物として生体内で速やかに代謝, 排泄され, チオールによって還元されて生成するセレノール中間代謝物を経由した代謝物が確認されている5). SeはGSH-Px等, Se酵素に必須な元素であるため, 常に微量摂取すべき元素である.
有機セレン含有抗酸化剤ebselenが生体内で代謝されてその分子内Se原子が無機Se化合物として遊離(無機化)するか否かを明らかにする目的で，75Se-ebselenあるいは対照の無機セレン化合物Na275SeO3を雄性ラットにそれぞれ50mg/kg経口あるいは1mg/kg静脈内投与し，血液中放射能濃度，尿および糞中排泄率を測定するとともに，全身オートラジオグラムを作製し，以下の結果を得た． 1．血液中放射能濃度平均値は75Se-ebselen投与群では投与後1時間に最高濃度(Cmax) 29.17nmol eq./ml(8.00μg eq./ml)を示した後，投与後2時間から24時間まで半減期(t1/2)7.6hrで減衰した．Na275SeO3投与群では最初の測定時点である投与後5分に57.75nmol eq./ml(9.99μg eq./ml)を示した後，緩慢に減衰し，投与後24時間から168時間までt1/2，190hrで減衰した． 2．放射能の体内分布をARGで検討したところ，75Se-ebselen投与群では投与後1時間で胃内容物および腸内容物にもっとも高く，ついで白色脂肪，褐色脂肪および肝臓に血液より高い放射能が認められた．全体の放射能は経時的に減衰し，投与後168時間では放射能は全く認められなかった．一方，Na275SeO3投与群では投与後168時間においても肝臓，腎臓および血液に高い放射能が残留していた． 3．75Se-ebselen投与群では投与後168時間までに尿中に投与した放射能の53.8%，糞中に45.8%が排泄された．この時点のカーカス中には放射能は全く認められなかった．Na275SeO3投与群では投与後168時間までに尿中に投与した放射能の44.8%，糞中に8.0%が排泄された．この時点のカーカス中には投与量の41.1%残っており，残留性が認められた． 上記成績から，ebselen投与後の生体内における分子内Se原子の無機化率は投与量の0.0%であると算出された．
Author 江角, 凱夫
堤, 修一郎
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中岡, 稔
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References 6) Wendel, A., Fausel, M., Safayhi, H., Tiegs, G. and Otter, R.: A novel biologically active seleno-organic compound. II. Activity of PZ 51 in relation to glutathione peroxidase. Biochem. Pharmacol., 33: 3241-3245 (1984).
3) Schewe, T.: Molecular actions of ebselen: An antiinflammatory antioxidant. Gen. Pharmacol., 26: 1153-1 1 69 (1995).
7) Fischer, H., Hilboll, G., Römer, A. and Terlinden, R.: The use of highly enriched 77Se in metabolic studies of ebse len in man. An NMR investigation. in Wendel, A. (ed.): “Selenium in Biology and Medicine”, Berlin; Springer-Verlag, pp.163-168 (1989).
4) Sies, H. and Masumoto, H.: Ebselen as a glutathione peroxidase mimic and as a scavenger of peroxynitrite. Adv. Pharmacol., 38: 229-246 (1997).
1) Sies, H. (ed.): Oxidative Stress. Academic Press; London (1985).
5) Fischer, H., Terlinden, R., Löhr, J. and Römer, A.: A novel biologically active selenoorganic compound. VIII. Biotransformation of ebselen. Xenobiotica, 18: 1347-1359 (1988).
2) Parnham, M. J., Leyck, S, Dereu, N., Winkelmann, J. and Graf, E.: Ebselen (PZ 51): A GSH-peroxidase-like organoselenium compound with anti-inflammatory activity. Adv. Inflamm. Res., 10: 397-400 (1986).
8) 増元浩，橋本浩一，伯水英夫，高市松夫，横田喬枝，本多尚子，江角概夫：ラットにおけるEbselenの体内動態(第1報)：単回経口投与時の吸収，分布，代謝および排泄．薬物動態．12(6): 596-609 (1997
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