Metformin for prevention of hypertensive disorders of pregnancy in women with gestational diabetes or obesity: systematic review and meta‐analysis of randomized trials

• Published in: Ultrasound in obstetrics & gynecology Vol. 52; no. 6; pp. 706 - 714
• Main Authors: Kalafat, E., Sukur, Y. E., Abdi, A., Thilaganathan, B., Khalil, A.
• Format: Journal Article
• Language: English
• Published: Chichester, UK John Wiley & Sons, Ltd 01.12.2018; Wiley Subscription Services, Inc
• Subjects: Antidiabetics; Bayes Theorem; Bayesian analysis; Clinical trials; Copyright; Diabetes; Diabetes mellitus; Diabetes, Gestational - drug therapy; Diabetes, Gestational - epidemiology; Disorders; English language; Evidence-based medicine; Female; Gestational age; Gestational diabetes; Glyburide - therapeutic use; Heterogeneity; Humans; Hypertension; Hypertension, Pregnancy-Induced - epidemiology; Hypertension, Pregnancy-Induced - prevention & control; Incidence; Insulin; Libraries; Mathematical models; Meta-analysis; Metformin; Metformin - therapeutic use; Obesity; Obesity - epidemiology; Polycystic ovary syndrome; Population studies; Populations; Pre-eclampsia; Pre-Eclampsia - epidemiology; Pre-Eclampsia - prevention & control; Preeclampsia; Pregnancy; Prevention; Protein-tyrosine kinase; Randomization; Randomized Controlled Trials as Topic; Reduction; Regression analysis; Reviews; Risk; Risk management; Risk reduction; Statistical analysis; Subgroups; Systematic review; Treatment Outcome; Tyrosine; weight gain; Womens health; metformin; pre-eclampsia; hypertension; prevention; weight gain
• ISSN: 0960-7692; 1469-0705; 1469-0705
• DOI: 10.1002/uog.19084

ABSTRACT Objective Metformin has been reported to reduce the risk of pre‐eclampsia. It is also known to influence soluble fms‐like tyrosine kinase‐1 level, which correlates significantly with the gestational age at onset and severity of pre‐eclampsia. The main aim of this systematic review and meta‐analysis of randomized trials was to determine whether metformin use is associated with the incidence of hypertensive disorders of pregnancy (HDP). Methods MEDLINE (1947 to September 2017), Scopus (1970 to September 2017) and the Cochrane Library (inception to September 2017) were searched for relevant citations in the English language. Only randomized controlled trials on metformin use, reporting the incidence of pre‐eclampsia or pregnancy‐induced hypertension, were included. Studies on populations with a high probability of metformin use prior to randomization (those with type II diabetes or polycystic ovary syndrome) were excluded. Random‐effects models with the Mantel–Haenszel method were used for subgroup analyses. Bayesian random‐effects meta‐regression was used to summarize the evidence. Results In total, 3337 citations matched the search criteria. After evaluating 2536 s and performing full‐text review of 52 studies, 15 were included in the review. In women with gestational diabetes, metformin use was associated with a reduced risk of pregnancy‐induced hypertension when compared with insulin (relative risk (RR), 0.56; 95% CI, 0.37–0.85; I2 = 0%; 1260 women) and a non‐significantly reduced risk of pre‐eclampsia (RR, 0.83; 95% CI, 0.60–1.14; I2 = 0%; 1724 women). In obese women, when compared with placebo, metformin use was associated with a non‐significant reduction in risk of pre‐eclampsia (RR, 0.74; 95% CI, 0.09–6.28; I2 = 86%; 840 women). In women with gestational diabetes, metformin use was also associated with a non‐significant reduction in risk of any HDP (RR, 0.71; 95% CI, 0.41–1.25; I2 = 0%; 556 women) when compared with glyburide. When studies were combined using Bayesian random‐effects meta‐regression, with treatment type as a covariate, the posterior probabilities of metformin having a beneficial effect on the prevention of pre‐eclampsia, pregnancy‐induced hypertension and any HDP were 92.7%, 92.8% and 99.2%, respectively, when compared with any other treatment or placebo. Conclusions There is a high probability that metformin use is associated with reduced HDP incidence when compared with other treatments or placebo. The small number of studies included in the analysis, the low quality of evidence and the clinical heterogeneity preclude generalization of these results to broader populations. Given the clinical importance of this topic and the magnitude of effect observed in this meta‐analysis, further prospective trials are urgently needed. Copyright © 2018 ISUOG. Published by John Wiley & Sons Ltd. RESUMEN La metformina para la prevención de los trastornos hipertensivos del embarazo en mujeres con diabetes gestacional u obesidad: revisión sistemática y metaanálisis de ensayos aleatorizados Objectivo Se ha informado que la metformina reduce el riesgo de preeclampsia. También se sabe que influye en el nivel de la tirosina quinasa 1 soluble similar a la fms, que está correlacionada significativamente con la edad gestacional al comienzo de la preeclampsia y su gravedad. El objetivo principal de esta revisión sistemática y del metaanálisis de los ensayos aleatorizados fue determinar si el uso de metformina está asociado con la incidencia de trastornos hipertensivos del embarazo (THE). Se realizaron búsquedas en MEDLINE (desde 1947 a septiembre de 2017), Scopus (desde 1970 a septiembre de 2017) y en la Cochrane Library (desde el inicio hasta septiembre de 2017) para encontrar citas bibliográficas relevantes en inglés. Sólo se incluyeron ensayos controlados aleatorizados sobre el uso de metformina que informaron sobre la prevalencia de la preeclampsia o la hipertensión inducida por el embarazo. Se excluyeron los estudios sobre poblaciones con una alta probabilidad de uso de metformina antes de la aleatorización (poblaciones con diabetes mellitus o síndrome de ovario poliquístico). Para los análisis de subgrupos se utilizaron modelos de efectos aleatorios mediante el método de Mantel‐Haenszel. Se utilizó la metarregresión de efectos aleatorios bayesiana para resumir las pruebas. Resultados En total, 3337 citas bibliográficas cumplieron los criterios de búsqueda. Después de evaluar 2536 resúmenes y realizar una revisión del texto completo de 52 estudios, se incluyeron 15 en la revisión. En las mujeres con diabetes gestacional, el uso de metformina se asoció con un menor riesgo de hipertensión inducida por el embarazo en comparación con la insulina (riesgo relativo (RR), 0,56; IC 95%: 0,37–0,85; I2 =0%; 1260 mujeres) y un riesgo de preeclampsia no reducido significativamente (RR, 0,83; IC 95%: 0,60–1,14; I2 =0%; 1724 mujeres). En las mujeres obesas, en comparación con el placebo, el uso de metformina se asoció con una reducción no significativa del riesgo de preeclampsia (RR, 0,74; IC 95%: 0,09–6,28; I2 =86%; 840 mujeres). En las mujeres con diabetes gestacional, el uso de metformina se asoció también con una reducción no significativa del riesgo de cualquier THE (RR, 0,71; IC 95%: 0,41–1,25; I2 =0%; 556 mujeres) en comparación con la glibenclamida. Cuando los estudios se combinaron mediante la metarregresión de efectos aleatorios bayesiana, con el tipo de tratamiento como covariable, las probabilidades posteriores de que la metformina tuviera un efecto beneficioso sobre la prevención de la preeclampsia, la hipertensión inducida por el embarazo y cualquier THE fueron del 92,7%, 92,8% y 99,2%, respectivamente, en comparación con cualquier otro tratamiento o placebo. Conclusiones Existe una alta probabilidad de que el uso de la metformina esté asociado con una menor incidencia de los THE, en comparación con otros tratamientos o placebos. El pequeño número de estudios incluidos en el análisis, la baja calidad de la evidencia y la heterogeneidad clínica impiden la generalización de estos resultados a poblaciones más amplias. Dada la importancia clínica de este tema y la magnitud del efecto observado en este metaanálisis, hacen falta urgentemente ensayos adicionales. Copyright © 2018 ISUOG. Published by John Wiley & Sons Ltd. 摘要 妊娠期糖尿病或肥胖孕妇中二甲双胍预防妊娠期高血压疾病:随机试验的系统评价和meta分析 目的 已有研究报道二甲双胍能够降低子痫前期的风险,还能影响可溶性fms样酪氨酸激酶1的水平,其与子痫前期的发病孕周和严重程度明显相关。本文对随机试验进行了系统评价和meta分析,主要目的是检测二甲双胍是否与妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders of pregnancy,HDP)的发病率有关。 方法 检索MEDLINE(1947年至2017年9月)、Scopus(1970年至2017年9月)、Cochrane Library(建库至2017年9月),查找相关文献,语种为英文。仅纳入应用二甲双胍、报道子痫前期或妊娠期高血压发病率的随机对照试验。排除随机分组前很可能服用二甲双胍的人群(2型糖尿病或多囊卵巢综合征患者)的研究。采用随机效应模型,应用Mantel‐Haenszel方法进行亚组分析。采用Bayesian随机效应meta回归总结证据。 结果 共3337篇文献符合检索条件。评价2536条摘要并浏览52项研究的全文,本篇综述纳入15项研究。在妊娠期糖尿病孕妇中,与使用胰岛素相比,使用二甲双胍能够降低妊娠期高血压风险[相对危险度[relative risk,RR],0.56;95% CI,0.37~0.85;I2=0%;1260例孕妇],但子痫前期风险未明显降低(RR,0.83;95% CI,0.60~1.14;I2=0%;1724例孕妇)。肥胖孕妇中,与使用安慰剂相比,使用二甲双胍子痫前期风险未明显降低(RR,0.74;95% CI,0.09~6.28;I2=86%;840例孕妇)。妊娠期糖尿病孕妇中,与使用格列本脲相比,使用二甲双胍也未使HDP风险明显降低(RR,0.71;95% CI,0.41~1.25;I2=0%;556例孕妇)。采用Bayesian随机效应meta回归将研究合并,将治疗类型作为一个协变量,与其他治疗或安慰剂相比,二甲双胍对预防子痫前期、妊娠期高血压以及HDP有益的后验概率分别为92.7%、92.8%和99.2%。 结论 与其他治疗或安慰相比,二甲双胍很可能与HDP发病率降低有关。分析中纳入研究数量较少、证据质量较低以及临床异质性,使得这些结果不能普遍用于更广泛的人群。由于这一论题对于临床十分重要以及本篇meta分析中所见的影响程度,急需进行进一步的前瞻性试验。 This article's has been translated into Spanish and Chinese. 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