Inhibition of ovulation and pharmacologic mechanism of action of relugolix combination therapy

• Published in: Fertility and sterility Vol. 124; no. 2; pp. 344 - 354
• Main Authors: Duijkers, Ingrid J.M., Klipping, Christine, Draeger, Corinna, Schug, Barbara S., Wedemeyer, Ralph-Steven, Li, Yulan, Arjona Ferreira, Juan Camilo, Migoya, Elizabeth M.
• Format: Journal Article
• Language: English
• Published: United States Elsevier Inc 01.08.2025
• Subjects: Adolescent; Adult; estradiol; Estradiol - administration & dosage; Estradiol - adverse effects; Female; GnRH receptor antagonist; Humans; luteinizing hormone; Norethindrone - administration & dosage; Norethindrone - adverse effects; Norethindrone - analogs & derivatives; Norethindrone - pharmacology; Norethindrone Acetate; Ovary - diagnostic imaging; Ovary - drug effects; Ovulation - drug effects; ovulation inhibition; Ovulation Inhibition - drug effects; Relugolix combination therapy; Treatment Outcome; Young Adult; Relugolix combination therapy; luteinizing hormone; GnRH receptor antagonist; ovulation inhibition; estradiol
• ISSN: 0015-0282; 1556-5653; 1556-5653
• DOI: 10.1016/j.fertnstert.2025.03.011

To assess the effects of relugolix combination therapy (CT) on ovarian function in healthy, ovulatory, premenopausal women. This was an open-label, single-cohort, pharmacodynamic, safety, and tolerability study consisting of five study periods: a pretreatment period to confirm ovulatory status, three 28-day treatment periods, and a posttreatment period to assess the duration of time required to return to ovulation after treatment discontinuation. Ovarian function was assessed by transvaginal ultrasonography and serum hormone concentrations. Healthy, premenopausal female participants, 18–35 years of age. Relugolix CT (relugolix 40 mg, with estradiol 1 mg and norethindrone acetate 0.5 mg) was taken orally once daily for 84 days. The primary endpoint was the proportion of women in whom ovulation was inhibited during the 84-day treatment period. Secondary endpoints included proportion of women in whom ovulation was inhibited within each treatment period, number of women who fulfilled the Landgren criterion; characterization of follicular diameter, hormone concentrations, and endometrial thickness; time to return to ovulation after treatment discontinuation; proportion of women who returned to ovulation within 36 days after treatment discontinuation; safety and tolerability. Seventy women were enrolled in the study, 67 of whom completed treatment. Treatment with relugolix CT inhibited ovulation in 100% of women who completed treatment (95% confidence interval, 94.6–100.0). Systemic concentrations of luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone were suppressed and maintained at low concentrations during treatment, with an absence of a preovulatory luteinizing hormone surge. Median estradiol concentrations across all women were consistently maintained between 36.8 and 39.1 pg/mL (range, 12.1–121.1 pg/mL) during treatment. All individual progesterone concentrations during treatment remained below 1.57 ng/mL (5 nmol/L). After treatment discontinuation, all women ovulated or initiated menses. The mean time to return to ovulation was 23.5 days. Treatment was generally well tolerated with no safety or tolerability issues identified. Relugolix CT inhibits ovulation, which, in the context of this study, was achieved within the first cycle after treatment initiation. The rapid and predictable return of ovarian activity and ovulation after treatment discontinuation is advantageous for patients who wish to conceive thereafter. Inhibición de la ovulación y mecanismo farmacológico de acción de la terapia combinada con relugolix Evaluar los efectos de la terapia combinada con relugolix (TC) sobre la función ovárica en mujeres sanas, ovulatorias y premenopáusicas. Este fue un estudio abierto, de cohorte única, farmacodinámico, de seguridad y tolerancia que constó de cinco periodos: uno pretratamiento para confirmar el estado ovulatorio, tres periodos de tratamiento de 28 días, y un periodo postratamiento para evaluar el tiempo requerido para el retorno de la ovulación tras la interrupción del tratamiento. La función ovárica se evaluó mediante ecografía transvaginal y concentraciones hormonales séricas. Mujeres sanas, premenopáusicas, de entre 18 a 35 años de edad. La TC con relugolix (relugolix 40 mg, junto a estradiol 1 mg y acetato de noretindrona 0.5 mg) se administró por vía oral una vez al día durante 84 días. El objetivo primario fue la proporción de mujeres en quienes se inhibió la ovulación durante el periodo de tratamiento de 84 días. Los objetivos secundarios incluyeron: la proporción de mujeres en quienes la ovulación fue inhibida en cada periodo de tratamiento, número de mujeres que cumplieron los criterios de Landgren, caracterización del diámetro folicular, concentraciones hormonales y grosor endometrial; tiempo de retorno a la ovulación tras la interrupción del tratamiento; proporción de mujeres que volvieron a ovular dentro de los 36 días posteriores a la suspensión del tratamiento; seguridad y tolerancia. Se inscribieron 70 mujeres en el estudio, de las cuales 67 completaron el tratamiento. El tratamiento con relugolix TC inhibió la ovulación en el 100% de las mujeres que completaron el tratamiento (intervalo de confianza 95%, 94.6–100.0). Las concentraciones sistémicas de hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH) fueron suprimidas y mantenidas en niveles bajos de concentración durante el tratamiento, con ausencia de aumento preovulatorio de LH. La mediana de concentración de estradiol en todas las mujeres se mantuvo consistentemente entre 36.8 y 39.1 pg/mL (rango: 12.1–121.1 pg/mL) durante el tratamiento. Todas las concentraciones individuales de progesterona durante el tratamiento permanecieron por debajo de 1.57 ng/mL (5 nmol/L). Después de la suspensión del tratamiento, todas las mujeres ovularon o iniciaron la menstruación. El tiempo promedio para el retorno a la ovulación fue de 23.5 días. El tratamiento fue, en general, bien tolerado, sin que se identificaran problemas de seguridad o tolerancia. La TC con relugolix inhibe la ovulación, lo cual, en el contexto de este estudio, se logró dentro del primer ciclo tras el inicio del tratamiento. El retorno rápido y predecible de la actividad ovárica y la ovulación tras la interrupción del tratamiento representa una ventaja para las pacientes que deseen concebir posteriormente.