山茱萸醇提物调节LSD1/PSD95对Aβ25-35诱导的阿尔茨海默病小鼠神经损伤保护作用的研究 - 杨计歌; 李立新; 李中华; 苏运芳; 张紫娟; 宋军营; 曾华辉; 张振强; 马金莲 (北京中医药大学学报, 2024)
R285.5; 目的 探究山茱萸醇提物通过调节组蛋白特异性去甲基化酶1(LSD1)/突触后致密蛋白-95(PSD95)影响神经元突触和神经炎症对β淀粉样蛋白25-35(Aβ25-35)诱导的阿尔茨海默病(AD)小鼠神经损伤的保护作用.方法 将40只C57BL/6N小鼠按体质量随机分为假手术组、模型组、山茱萸醇提物低剂量组(0.1 mg/g)及山茱萸醇提物高剂量组(0.3 mg/g),每组10只.除假手术组外,其余各组双侧海马内注射Aβ25-35构建AD小鼠模型.造模前7 d开始灌胃,手术后5 d继续灌胃,共60 d.Morris水迷宫实验、Y迷宫实验及旷场实验检测小鼠学习记忆和空间探索能力;蛋白质印迹法检测小鼠海马LSD1、PSD95、突触素(SYN)、白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)蛋白表达及组蛋白H3第9位赖氨酸二甲基化(H3K9me2)修饰水平;染色质免疫共沉淀(CHIP)结合实时荧光PCR法检测PSD95基因启动子区H3K9me2修饰水平及PSD95 mRNA水平;组织免疫荧光法检测H3K9me2和PSD95表达的相关性及海马组织内离子钙结合衔接分子1(IBA1)的表达.结果 山茱萸醇提物能明显改善Aβ25-35诱导的阿尔茨海默病小鼠学习及记忆能力.与模型组比较,山茱萸醇提物明显缩短小鼠的逃避潜伏期,增加其自主活动次数和时间,改善其自发交替准确率,增加小鼠海马LSD1表达(均P<0.05),进而降低PSD95基因启动子区H3K9me2修饰,因此,促进PSD95 mRNA转录和蛋白表达.组织免疫荧光结果表明,山茱萸醇提物降低海马中H3K9me2修饰水平会伴随着PSD95表达的增强.山茱萸醇提物亦能抑制小胶质细胞的活化,降低促炎因子IL-1β和TNF-α的表达.结论 山茱萸醇提物可能是通过上调LSD1表达,降低PSD95基因启动子区的H3K9me2修饰水平调节基因转录,增加突触可塑性调节的关键蛋白PSD95的表达,而缓解神经炎症反应、改善AD模型小鼠学习记忆功能障碍,从而对Aβ25-35诱导的神经损伤发挥保护作用.