结直肠癌肿瘤相关成纤维细胞对免疫治疗和肝转移的影响

• Published in: Linchuang gandanbing zazhi Vol. 40; no. 6; pp. 1183 - 1190
• Main Authors: 王晓庆, 龙杰, 王菲, 廉哲雄
• Format: Journal Article
• Language: Chinese
• Published: Changchun Journal of Clinical Hepatology 01.06.2024; 华南理工大学医学院,广州 510006%广东省人民医院心血管病研究所,广州 510080
• Subjects: Colorectal cancer; Fibroblasts; Genes; Immunotherapy; Ligands; Liver; Metastasis; Software; Survival analysis; 结直肠肿瘤; Colorectal Neoplasms; Neoplasm Metastasis; 治疗学; 肿瘤转移; Therapeutics
• ISSN: 1001-5256; 2097-3497
• DOI: 10.12449/JCH240618

目的 探讨结直肠癌 (CRC) 中肿瘤相关成纤维细胞 (CAF) 对免疫治疗和肝转移的影响。 方法 从基因表达数据库 (GEO) 中下载错配修复缺陷 (MMRd) 的CRC患者相关的单细胞测序数据 (GSE205506) ，利用R软件对原始测序数据进行预处理，建立CAF亚群降维图，并根据每个亚群的标志性基因对亚群进行命名，使用GraphPad对每种亚群的比例进行统计，分析CRC患者在程序性死亡受体1 (PD-1) 免疫治疗前后以及治疗后病理完全缓解 (pCR) 与病理未完全缓解 (non-pCR) 患者中具有明显差异的关键亚群，对关键亚群进行差异基因分析和基因通路富集分析，利用肿瘤基因组图谱 (TCGA) 数据库对关键CAF亚群的标志性基因进行预后生存分析，通过RNA测序数据对CRC肝转移患者原发灶中关键CAF亚群进行评分和比例计算。符合正态分布的计量资料两组间比较采用成组t检验，Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Log-rank检验比较生存率。利用CellPhoneDB软件分析成纤维细胞亚群与肿瘤细胞间的受配体相互作用，并通过体外细胞实验验证关键配体分子NRG1对CRC细胞迁移侵袭能力的影响。 结果 CRC患者经过PD-1免疫治疗后，F6_MMP1+CAF比例减少 (P<0.001) ，但这种减少只发生在免疫治疗后完全缓解的患者中，F6_MMP1+CAF与肿瘤迁移和侵袭相关的基因及信号通路表达上调，此外，F6_MMP1+CAF在CRC肝转移患者肿瘤组织中明显增多 (P<0.000 1) 。F6_MMP1+CAF表达的NRG1作为配体与肿瘤细胞表达的ERBB3受体相互作用，体外实验证明NRG1通过激活ERBB信号通路促进肿瘤细胞的迁移和侵袭 (P<0.05) 。 结论 F6_MMP1+CAF可能影响CRC患者PD-1免疫治疗的效果，并在促进CRC发生肝转移过程中发挥重要作用，F6_MMP1+CAF及产生的促肿瘤转移的NRG1或许可以作为潜在的CRC治疗靶点及预后标志物。