高グルコース負荷はヒト単球系U937細胞において酸化ストレス誘発性アポトーシスのcaspase非依存性経路を促進する
近年，血液透析患者における血球細胞の透析膜接触による酸化ストレスが報告され問題視されている．また，酸化ストレスは血液透析患者の合併症の進行において重要な危険因子であり，特に糖尿病患者の高血糖状態はフリーラジカルを産生し，アポトーシスを誘導すると考えられている．本研究では，糖尿病を合併した血液透析患者の酸化ストレスによるアポトーシスの実験モデルを確立し，その発生経路を解明することを目的とした．ヒト単球系U937細胞を高グルコースで培養後，過酸化水素（H2O2）により酸化ストレスを誘発させた．高グルコースで培養したU937細胞をH2O2 24hr処置（0.5～10mM），および抗酸化剤であるN-a...
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| Published in | 昭和医学会雑誌 Vol. 70; no. 4; pp. 315 - 325 |
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| Main Authors | , , , , , |
| Format | Journal Article |
| Language | Japanese |
| Published |
昭和大学学士会
28.08.2010
|
| Subjects | |
| Online Access | Get full text |
| ISSN | 0037-4342 2185-0976 |
| DOI | 10.14930/jsma.70.315 |
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| Abstract | 近年，血液透析患者における血球細胞の透析膜接触による酸化ストレスが報告され問題視されている．また，酸化ストレスは血液透析患者の合併症の進行において重要な危険因子であり，特に糖尿病患者の高血糖状態はフリーラジカルを産生し，アポトーシスを誘導すると考えられている．本研究では，糖尿病を合併した血液透析患者の酸化ストレスによるアポトーシスの実験モデルを確立し，その発生経路を解明することを目的とした．ヒト単球系U937細胞を高グルコースで培養後，過酸化水素（H2O2）により酸化ストレスを誘発させた．高グルコースで培養したU937細胞をH2O2 24hr処置（0.5～10mM），および抗酸化剤であるN-acethyl-cysteine（NAC）を1時間前処置した．酸化ストレスに対して活性酸素種（ROS）生成量を測定し，アポトーシス検出にはsingle strand DNA，AnnexinV染色，caspase-3活性を測定，さらにミトコンドリア膜電位差の変化（MPT），JNKのリン酸化能，glycationを測定した．H2O2により濃度依存的にROS生成増加，MPT低下，アポトーシス誘発作用がみられたが，H2O2によるこれらの作用は高グルコース負荷によりさらに促進され，抗酸化剤であるNAC前処置にて抑制された．caspase-3活性は，H2O2負荷では濃度依存的に増加したが，高グルコース負荷によるさらなる増加の助長は認められなかった．以上より，高グルコース負荷で酸化ストレス誘発性アポトーシスは，さらに促進され，本実験モデルの結果から，臨床における血液透析患者の糖尿病合併症は強い酸化ストレスを生じ，アポトーシス誘発を促進していることが裏づけられた．また，高グルコース負荷による酸化ストレス誘発性アポトーシスの経路は，caspase非依存性である可能性が考えられた． |
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| AbstractList | 近年，血液透析患者における血球細胞の透析膜接触による酸化ストレスが報告され問題視されている．また，酸化ストレスは血液透析患者の合併症の進行において重要な危険因子であり，特に糖尿病患者の高血糖状態はフリーラジカルを産生し，アポトーシスを誘導すると考えられている．本研究では，糖尿病を合併した血液透析患者の酸化ストレスによるアポトーシスの実験モデルを確立し，その発生経路を解明することを目的とした．ヒト単球系U937細胞を高グルコースで培養後，過酸化水素（H2O2）により酸化ストレスを誘発させた．高グルコースで培養したU937細胞をH2O2 24hr処置（0.5～10mM），および抗酸化剤であるN-acethyl-cysteine（NAC）を1時間前処置した．酸化ストレスに対して活性酸素種（ROS）生成量を測定し，アポトーシス検出にはsingle strand DNA，AnnexinV染色，caspase-3活性を測定，さらにミトコンドリア膜電位差の変化（MPT），JNKのリン酸化能，glycationを測定した．H2O2により濃度依存的にROS生成増加，MPT低下，アポトーシス誘発作用がみられたが，H2O2によるこれらの作用は高グルコース負荷によりさらに促進され，抗酸化剤であるNAC前処置にて抑制された．caspase-3活性は，H2O2負荷では濃度依存的に増加したが，高グルコース負荷によるさらなる増加の助長は認められなかった．以上より，高グルコース負荷で酸化ストレス誘発性アポトーシスは，さらに促進され，本実験モデルの結果から，臨床における血液透析患者の糖尿病合併症は強い酸化ストレスを生じ，アポトーシス誘発を促進していることが裏づけられた．また，高グルコース負荷による酸化ストレス誘発性アポトーシスの経路は，caspase非依存性である可能性が考えられた． |
| Author | 長谷川, 仁美 辻, まゆみ 大石, 修史 小口, 勝司 田鹿, 牧子 入江, 悠子 |
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Exp Eye Res 88: 983-991, 2009. 25) Ge QM, Dong Y and Su Q: Effects of glucose and advanced glycation end products on oxidative stress in MIN6 cells. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 56 (suppl): OL1231-OL1238, 2010. 24) Khan N, Afaq F and Mukhtar H: Apoptosis by dietary factors: the suicide solution for delaying cancer growth. Carcinogenesis 28: 233-239, 2007. 26) Busik JV, Mohr S and Grant MB: Hyperglycemia-induced reactive oxygen species toxicity to endothelial cells is dependent on paracrine mediators. Diabetes 57: 1952-1965, 2008. 12) Cai L, Li W, Wang G, et al: Hyperglycemia-induced apoptosis in mouse myocardium: mitochondrial cytochrome C-mediated caspase-3 activation pathway. Diabetes 51: 1938-1948, 2002. 1) Pawlak K, Pawlak D and Mysliwiec M: Cu/Zn superoxide dismutase plasma levels as a new useful clinical biomarker of oxidative stress in patients with end-stage renal disease. 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Biochem Biophys Res Commun 301: 147-151, 2003. 17) Onorato JM, Jenkins AJ, Thorpe SR, et al: Pyridoxamine, an inhibitor of advanced glycation reactions, also inhibits advanced lipoxidation reaction. Mechanism of action of pyridoxamine. J Biol Chem 275: 21177-21184, 2000. 7) Min C, Kang E, Yu SH, et al: Advanced glycation end products induce apoptosis and procoagulant activity in cultured human umbilical vein endothelial cells. Diabetes Res Clin Pract 46: 197-202, 1999. 15) Frankfurt OS and Krishan A: Identification of apoptotic cells by formamide-induced DNA denaturation in condensed chromatin. J Histochem Cytochem 49: 369-378, 2001. 3) Satoh M, Yamasaki Y, Nagake Y, et al: Oxidative stress is reduced by the long-term use of vitaminE-coated dialysis filters. Kidney Int 59: 1943-1950, 2001. 5) Washio K, Inagaki M, Tsuji M, et al: Oral vitamin C supplementation in hemodialysis patients and its effect on the plasma level of oxidized ascorbic acid and Cu/Zn superoxide dismutase, an oxidative stress marker. Nephron Clin Pract 109: c49-c54, 2008. 2) Akiyama S, Inagaki M, Tsuji M, et al: mRNA study on Cu/Zn superoxide dismutase induction by hemodialysis treatment. Nephron Clin Pract 99: c107-c114, 2005. 10) 荒木 厚：糖尿病と酸化ストレス ジカルボニル化合物とフリーラジカルを中心に．日老医誌 34：716-720，1997 11) Li P, Nijhawan D, Budihardjo I, et al: Cytochrome c and dATP-dependent formation of Apaf-1/caspase-9 complex initiates an apoptotic protease cascade. Cell 91: 479-489, 1997. 20) Yang CC, Hsu SP, Wu MS, et al: Effects of vitamin C infusion and vitamin E-coated membrane on hemodialysis-induced oxidative stress. Kidney Int 69: 706-714, 2006. 21) Chien CT, Chang WT, Chen HW, et al: Ascorbate supplement reduces oxidative stress in dyslipidemic patients undergoing apheresis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 24: 1111-1117, 2004. 18) Vermes I, Haanen C and Reutelingsperger C: Flow cytometry of apoptotic cell death. J Immunol Methods 243: 167-190, 2000. 16) Afzal M, Matsugo S, Sasai M, et al: Method to overcome photoreaction, a serious drawback to the use of dichlorofluorescin in evaluation of reactive oxygen species. Biochem Biophys Res Commun 304: 619-624, 2003. 23) Zou H, Li Y, Liu X, et al: An APAF-1. cytochrome c multimeric complex is a functional apoptosome that activates procaspase-9. J Biol Chem 274: 11549-11556, 1999. |
| References_xml | – reference: 14) Leal EC, Aveleria CA, Castilho AF, et al: High glucose and oxidative/nitrosative stress conditions induce apoptosis in retinal endothelial cells by a caspase-independent pathway. Exp Eye Res 88: 983-991, 2009. – reference: 13) Otera H, Ohsakaya S, Nagaura Z, et al: Export of mitochondrial AIF in response to proapoptotic stimuli depends on processing at the intermembrane space. EMBO J 24: 1375-1386, 2005. – reference: 4) Akiyama S, Inagaki M, Tsuji M, et al: Comparison of effect of vitamin E-coated dialyzer and oral vitamin E on hemodialysis-induced Cu/Zn-superoxide dismutase. Am J Nephrol 25: 500-506, 2005. – reference: 17) Onorato JM, Jenkins AJ, Thorpe SR, et al: Pyridoxamine, an inhibitor of advanced glycation reactions, also inhibits advanced lipoxidation reaction. Mechanism of action of pyridoxamine. J Biol Chem 275: 21177-21184, 2000. – reference: 10) 荒木 厚：糖尿病と酸化ストレス ジカルボニル化合物とフリーラジカルを中心に．日老医誌 34：716-720，1997． – reference: 26) Busik JV, Mohr S and Grant MB: Hyperglycemia-induced reactive oxygen species toxicity to endothelial cells is dependent on paracrine mediators. Diabetes 57: 1952-1965, 2008. – reference: 12) Cai L, Li W, Wang G, et al: Hyperglycemia-induced apoptosis in mouse myocardium: mitochondrial cytochrome C-mediated caspase-3 activation pathway. Diabetes 51: 1938-1948, 2002. – reference: 6) Taki K, Takayama F, Tsuruta Y, et al: Oxidative stress, advanced glycation end product, and coronary artery calcification in hemodialysis patients. Kidney Int 70: 218-224, 2006. – reference: 5) Washio K, Inagaki M, Tsuji M, et al: Oral vitamin C supplementation in hemodialysis patients and its effect on the plasma level of oxidized ascorbic acid and Cu/Zn superoxide dismutase, an oxidative stress marker. Nephron Clin Pract 109: c49-c54, 2008. – reference: 2) Akiyama S, Inagaki M, Tsuji M, et al: mRNA study on Cu/Zn superoxide dismutase induction by hemodialysis treatment. Nephron Clin Pract 99: c107-c114, 2005. – reference: 11) Li P, Nijhawan D, Budihardjo I, et al: Cytochrome c and dATP-dependent formation of Apaf-1/caspase-9 complex initiates an apoptotic protease cascade. Cell 91: 479-489, 1997. – reference: 3) Satoh M, Yamasaki Y, Nagake Y, et al: Oxidative stress is reduced by the long-term use of vitaminE-coated dialysis filters. Kidney Int 59: 1943-1950, 2001. – reference: 27) Mohr S, Xi X, Tang J, et al: Caspase activation in retinas of diabetic and galactosemic mice and diabetic patients. Diabetes 51: 1172-1179, 2002. – reference: 23) Zou H, Li Y, Liu X, et al: An APAF-1. cytochrome c multimeric complex is a functional apoptosome that activates procaspase-9. J Biol Chem 274: 11549-11556, 1999. – reference: 18) Vermes I, Haanen C and Reutelingsperger C: Flow cytometry of apoptotic cell death. J Immunol Methods 243: 167-190, 2000. – reference: 15) Frankfurt OS and Krishan A: Identification of apoptotic cells by formamide-induced DNA denaturation in condensed chromatin. J Histochem Cytochem 49: 369-378, 2001. – reference: 24) Khan N, Afaq F and Mukhtar H: Apoptosis by dietary factors: the suicide solution for delaying cancer growth. Carcinogenesis 28: 233-239, 2007. – reference: 30) Chan WH: Effect of resveratrol on high glucose-induced stress in human leukemia K562 cells. J Cell Biochem 94: 1267-1279, 2005. – reference: 8) Fukami K, Yamagishi S, Ueda S, et al: Role of AGEs in diabetic nephropathy. Curr Pharm Des 14: 946-952, 2008. – reference: 9) Nishikawa T, Edelstein D, Du XL, et al: Normalizing mitochondrial superoxide production blocks three pathways of hyperglycaemic damage. 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Clin Biochem 38: 700-705, 2005. – reference: 28) Zhang W, Shokeen M, Li D, et al: Identification of apoptosis-inducing factor in human coronary artery endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun 301: 147-151, 2003. – reference: 19) Sela S, Shurtz-Swirski R, Shapiro G, et al: Oxidative stress during hemodialysis: effect of heparin. Kidney Int 78: 159-163, 2001. – reference: 16) Afzal M, Matsugo S, Sasai M, et al: Method to overcome photoreaction, a serious drawback to the use of dichlorofluorescin in evaluation of reactive oxygen species. Biochem Biophys Res Commun 304: 619-624, 2003. – reference: 25) Ge QM, Dong Y and Su Q: Effects of glucose and advanced glycation end products on oxidative stress in MIN6 cells. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 56 (suppl): OL1231-OL1238, 2010. – reference: 7) Min C, Kang E, Yu SH, et al: Advanced glycation end products induce apoptosis and procoagulant activity in cultured human umbilical vein endothelial cells. 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| SourceType | Publisher |
| StartPage | 315 |
| SubjectTerms | アポトーシス カスパーゼ 透析 酸化ストレス 高グルコース |
| Title | 高グルコース負荷はヒト単球系U937細胞において酸化ストレス誘発性アポトーシスのcaspase非依存性経路を促進する |
| URI | https://www.jstage.jst.go.jp/article/jsma/70/4/70_4_315/_article/-char/ja |
| Volume | 70 |
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| ispartofPNX | 昭和医学会雑誌, 2010/08/28, Vol.70(4), pp.315-325 |
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