安中散反復経口投与によるCYP3A4阻害効果 ミダゾラムを用いた臨床試験
漢方胃腸薬の主薬成分として使用されることが多い安中散は7種の生薬を含有しているが，その生薬にはCYP3Aを阻害する成分と誘導する成分が報告されている．今までわれわれはラットを用いた実験にて，安中散反復経口投与によりミダゾラム経口投与後のミダゾラム血中濃度が上昇することを報告してきた．そこで，今回健康成人における安中散反復経口投与がCYP3A4に及ぼす影響をミダゾラムを指標薬物として検討する臨床研究を計画した．日本人健康成人男性を対象とし，試験は安中散非内服期と安中散内服期の2期にわけて実施し，先行して行われた安中散非内服期をコントロールとするfixed sequenceデザインにて，経口投与後...
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| Published in | 昭和学士会雑誌 Vol. 73; no. 2; pp. 120 - 128 |
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| Format | Journal Article |
| Language | Japanese |
| Published |
昭和大学学士会
01.04.2013
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| Subjects | |
| Online Access | Get full text |
| ISSN | 2187-719X 2188-529X |
| DOI | 10.14930/jshowaunivsoc.73.120 |
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| Abstract | 漢方胃腸薬の主薬成分として使用されることが多い安中散は7種の生薬を含有しているが，その生薬にはCYP3Aを阻害する成分と誘導する成分が報告されている．今までわれわれはラットを用いた実験にて，安中散反復経口投与によりミダゾラム経口投与後のミダゾラム血中濃度が上昇することを報告してきた．そこで，今回健康成人における安中散反復経口投与がCYP3A4に及ぼす影響をミダゾラムを指標薬物として検討する臨床研究を計画した．日本人健康成人男性を対象とし，試験は安中散非内服期と安中散内服期の2期にわけて実施し，先行して行われた安中散非内服期をコントロールとするfixed sequenceデザインにて，経口投与後のミダゾラム薬物動態学的パラメータに対する安中散の影響を検討した．主要評価項目として，ミダゾラム血中濃度より算出したAUC（0-8），Cmax，t1/2，tmaxを設定し，副次評価項目としてはVASによる鎮静効果ならびに安全性を設定した．まず日本人健康成人男性2名を対象としたパイロット試験を実施し，本試験におけるミダゾラムの経口投与量ならびに血中濃度測定用の採血時間など試験デザインの妥当性について確認した後，6名を対象とした本試験を実施し，パイロット試験2名と本試験6名の計8名で検討を行った．パイロット試験・本試験は実施前にUMIN-CTRに事前登録（UMIN000006655，UMIN000007982）し，昭和大学附属烏山病院臨床試験審査委員会において審査，承認された．試験の結果は，ミダゾラムのCmaxは安中散非内服期で64.99±18.61ng/ml，安中散内服期で88.66±16.73ng/mlとなり，安中散の内服により1.36倍の有意な上昇が認められた（p＝0.018）．同様にAUC（0-8）は安中散非内服期で192.59±78.13ng/ml・hr，安中散内服期で249.06±72.84ng/ml・hrとなり，同様に1.29倍の有意な増加が認められた（p＝0.043）．VASにおいては差を認めず，安全性にも問題はなかった．この結果より，安中散の反復経口投与はラットでの非臨床試験と同様にヒトでも小腸のCYP3A4を阻害し，CYP3A4にて代謝される薬物の併用によりその血中濃度を上昇させる可能性が示唆された． |
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| AbstractList | 漢方胃腸薬の主薬成分として使用されることが多い安中散は7種の生薬を含有しているが，その生薬にはCYP3Aを阻害する成分と誘導する成分が報告されている．今までわれわれはラットを用いた実験にて，安中散反復経口投与によりミダゾラム経口投与後のミダゾラム血中濃度が上昇することを報告してきた．そこで，今回健康成人における安中散反復経口投与がCYP3A4に及ぼす影響をミダゾラムを指標薬物として検討する臨床研究を計画した．日本人健康成人男性を対象とし，試験は安中散非内服期と安中散内服期の2期にわけて実施し，先行して行われた安中散非内服期をコントロールとするfixed sequenceデザインにて，経口投与後のミダゾラム薬物動態学的パラメータに対する安中散の影響を検討した．主要評価項目として，ミダゾラム血中濃度より算出したAUC（0-8），Cmax，t1/2，tmaxを設定し，副次評価項目としてはVASによる鎮静効果ならびに安全性を設定した．まず日本人健康成人男性2名を対象としたパイロット試験を実施し，本試験におけるミダゾラムの経口投与量ならびに血中濃度測定用の採血時間など試験デザインの妥当性について確認した後，6名を対象とした本試験を実施し，パイロット試験2名と本試験6名の計8名で検討を行った．パイロット試験・本試験は実施前にUMIN-CTRに事前登録（UMIN000006655，UMIN000007982）し，昭和大学附属烏山病院臨床試験審査委員会において審査，承認された．試験の結果は，ミダゾラムのCmaxは安中散非内服期で64.99±18.61ng/ml，安中散内服期で88.66±16.73ng/mlとなり，安中散の内服により1.36倍の有意な上昇が認められた（p＝0.018）．同様にAUC（0-8）は安中散非内服期で192.59±78.13ng/ml・hr，安中散内服期で249.06±72.84ng/ml・hrとなり，同様に1.29倍の有意な増加が認められた（p＝0.043）．VASにおいては差を認めず，安全性にも問題はなかった．この結果より，安中散の反復経口投与はラットでの非臨床試験と同様にヒトでも小腸のCYP3A4を阻害し，CYP3A4にて代謝される薬物の併用によりその血中濃度を上昇させる可能性が示唆された． |
| Author | 内田, 直樹 岩瀬, 万里子 小林, 真一 三邉, 武彦 戸嶋, 洋和 川上, 桃子 西村, 有希 廣澤, 槙子 小口, 勝司 張本, 敏江 木崎, 順一郎 |
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| References | 9) Umathe SN, Dixit PV, Kumar V, et al. Quercetin pretreatment increases the bioavailability of pioglitazone in rats: involvement of CYP3A inhibition. Biochem Pharmacol. 2008;l75:1670-1676. 5) Kent UM, Aviram M, Rosenblat M, et al. The licorice root derived isoflavan glabridin inhibits the activities of human cytochrome P450S 3A4, 2B6, and 2C9. Drug Metab Dispos. 2002;30:709-715. 21) 藤原孝憲．ミダゾラム経口投与について 回答．臨麻．1993;17:930-931 1) 富士経済．一般用医薬品データブック2012 No.3．東京: 富士経済; 2012 4) 富士経済．OTC漢方マーケティング便覧 2010．東京: 富士経済; 2010 15) Bond A, Lader M. The use of analogue scales in rating subjective feelings. Br J Med Psychol. 1974;47:211-218. 11) Hiroi T, Miyazaki Y, Kobayashi Y, et al. Induction of hepatic P450s in rat by essential wood and leaf oils. Xenobiotica. 1995;25:457-467. 16) Mandema JW, Tukker E, Danhof M. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modelling of the EEG effects of midazolam in individual rats: influence of rate and route of administration. Br J Pharmacol. 1991;102:663-668. 17) 本間真人．漢方薬の薬物速度論解析．薬剤学．2006;66:44-49 29) Bailey DG, Malcolm J, Arnold O, et al. Grapefruit juice-drug interactions. Br J Clin Pharmacol. 1998;46:101-110. 18) 高瀬英樹，三浦 治，伊藤敬三．数種漢方処方の胃機能に対する薬理学的研究（第1報）エタノールおよびアスピリンによる胃粘膜関門の破綻に対する黄連解毒湯，三黄瀉心湯，安中散および大柴胡湯の作用．日薬理誌．1987;89:299-306 20) 木島春子，相原昌子，丸山由貴子，ほか．高温多湿環境の消化管機能に及ぼす影響と漢方胃腸薬（安中散末芍薬甘草湯エキス末混合物）の作用．薬理と治療．2009;37:399-403 22) Brosius KK, Bannister CF. Midazolam premedication in children: a comparison of two oral dosage formulations on sedation score and plasma midazolam levels. Anesth Analg. 2003;96:392-395. 23) 須永克佳．医薬品の吸収・分布に対する栄養素，食品の影響．栄評治．2009;26:388-393. 27) Waller DG, Renwick AG, Gruchy BS, et al. The first pass metabolism of nifedipine in man. Br J Clin Pharmacol. 1984;18:951-954. 2) 中島恵美監修．セルフメディケーションハンドブック2012．東京:日本OTC医薬品協会; 2012 12) Raucy JL. Regulation of CYP3A4 expression in human hepatocytes by pharmaceuticals and natural products. Drug Metab Dispos. 2003;31:533-539. 6) Usia T, Watabe T, Kadota S, et al. Mechanism-based inhibition of CYP3A4 by constituents of Zingiberaromaticum. Biol Pharm Bull. 2005;28:495-499. 25) Bailey DG, Arnold JM, Strong HA, et al. Effect of grapefruit juice and naringin on nisoldipine pharmacokinetics. Clin Pharmacol Ther. 1993;54:589-594. 26) Saltiel E, Ellrodt AG, Monk JP, et al. Felodipine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in hypertension. Drugs. 1988;36:387-428. 24) 澤田尚之，内田享弘，松尾浩民．処方設計と処方鑑査に必須の薬物間相互作用知識 阻害剤としてのグレープフルーツジュース．薬事．1996;38:579-592. 10) Paolini M, Barillari J, Broccoli M, et al. Effect of liquorice and glycyrrhizin on rat liver carcinogen metabolizing enzymes. Cancer Lett. 1999;145:35-42. 7) Mountfield RJ, Senepin S, Schleimer M, et al. Potential inhibitory effects of formulation ingredients on intestinal cytochrome P450. Int J Pharm. 2000;211:89-92. 8) Favre C, Monti JA, Scapini C, et al. Putrescine decreases cytochrome P450 3A4 levels during liver regeneration in the rat. J Hepatol. 1998;28:700-708. 3) 厚生労働省医薬食品局．薬事法の一部を改正する法律等の施行等について．東京: 厚生労働省医薬食品局; 2009. 薬食発第0508003号 30) Wacher VJ, Wu CY, Benet LZ. Overlapping substrate specificities and tissue distribution of cytochrome P450 3A and P-glycoprotein: implications for drug delivery and activity in cancer chemotherapy. Mol Carcinog. 1995;13:129-134. 19) 高瀬英樹，今西勝江，三浦 治，ほか．数種漢方処方の胃機能に対する薬理学的研究（第2報）数種胃酸分泌刺激薬に対する黄連解毒湯，三黄瀉心湯，安中散および大柴胡湯の作用．日薬理誌．1988;91:309-317 13) Patel J, Buddha B, Dey S, et al. In vitro interaction of the HIV protease inhibitor ritonavir with herbal constituents: changes in P-gp and CYP3A4 activity. Am J Ther. 2004;11:262-277. 28) Vincent J, Harris SI, Foulds G, et al. Lack of effect of grapefruit juice on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of amlodipine. Br J Clin Pharmacol. 2000;50:455-463. 14) Saito Y, Nishimura Y, Kurata N, et al. In vivo inhibition of CYP3A-mediated midazolam metabolism by anchusan in rats. J Pharmacol Sci. 2011;115:399-407. |
| References_xml | – reference: 3) 厚生労働省医薬食品局．薬事法の一部を改正する法律等の施行等について．東京: 厚生労働省医薬食品局; 2009. 薬食発第0508003号． – reference: 5) Kent UM, Aviram M, Rosenblat M, et al. The licorice root derived isoflavan glabridin inhibits the activities of human cytochrome P450S 3A4, 2B6, and 2C9. Drug Metab Dispos. 2002;30:709-715. – reference: 11) Hiroi T, Miyazaki Y, Kobayashi Y, et al. Induction of hepatic P450s in rat by essential wood and leaf oils. Xenobiotica. 1995;25:457-467. – reference: 13) Patel J, Buddha B, Dey S, et al. In vitro interaction of the HIV protease inhibitor ritonavir with herbal constituents: changes in P-gp and CYP3A4 activity. Am J Ther. 2004;11:262-277. – reference: 17) 本間真人．漢方薬の薬物速度論解析．薬剤学．2006;66:44-49． – reference: 21) 藤原孝憲．ミダゾラム経口投与について 回答．臨麻．1993;17:930-931． – reference: 16) Mandema JW, Tukker E, Danhof M. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modelling of the EEG effects of midazolam in individual rats: influence of rate and route of administration. Br J Pharmacol. 1991;102:663-668. – reference: 22) Brosius KK, Bannister CF. Midazolam premedication in children: a comparison of two oral dosage formulations on sedation score and plasma midazolam levels. Anesth Analg. 2003;96:392-395. – reference: 7) Mountfield RJ, Senepin S, Schleimer M, et al. Potential inhibitory effects of formulation ingredients on intestinal cytochrome P450. Int J Pharm. 2000;211:89-92. – reference: 9) Umathe SN, Dixit PV, Kumar V, et al. Quercetin pretreatment increases the bioavailability of pioglitazone in rats: involvement of CYP3A inhibition. Biochem Pharmacol. 2008;l75:1670-1676. – reference: 10) Paolini M, Barillari J, Broccoli M, et al. Effect of liquorice and glycyrrhizin on rat liver carcinogen metabolizing enzymes. Cancer Lett. 1999;145:35-42. – reference: 24) 澤田尚之，内田享弘，松尾浩民．処方設計と処方鑑査に必須の薬物間相互作用知識 阻害剤としてのグレープフルーツジュース．薬事．1996;38:579-592. – reference: 30) Wacher VJ, Wu CY, Benet LZ. Overlapping substrate specificities and tissue distribution of cytochrome P450 3A and P-glycoprotein: implications for drug delivery and activity in cancer chemotherapy. Mol Carcinog. 1995;13:129-134. – reference: 19) 高瀬英樹，今西勝江，三浦 治，ほか．数種漢方処方の胃機能に対する薬理学的研究（第2報）数種胃酸分泌刺激薬に対する黄連解毒湯，三黄瀉心湯，安中散および大柴胡湯の作用．日薬理誌．1988;91:309-317． – reference: 15) Bond A, Lader M. The use of analogue scales in rating subjective feelings. Br J Med Psychol. 1974;47:211-218. – reference: 29) Bailey DG, Malcolm J, Arnold O, et al. Grapefruit juice-drug interactions. Br J Clin Pharmacol. 1998;46:101-110. – reference: 1) 富士経済．一般用医薬品データブック2012 No.3．東京: 富士経済; 2012． – reference: 20) 木島春子，相原昌子，丸山由貴子，ほか．高温多湿環境の消化管機能に及ぼす影響と漢方胃腸薬（安中散末芍薬甘草湯エキス末混合物）の作用．薬理と治療．2009;37:399-403． – reference: 12) Raucy JL. Regulation of CYP3A4 expression in human hepatocytes by pharmaceuticals and natural products. Drug Metab Dispos. 2003;31:533-539. – reference: 26) Saltiel E, Ellrodt AG, Monk JP, et al. Felodipine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in hypertension. Drugs. 1988;36:387-428. – reference: 27) Waller DG, Renwick AG, Gruchy BS, et al. The first pass metabolism of nifedipine in man. Br J Clin Pharmacol. 1984;18:951-954. – reference: 2) 中島恵美監修．セルフメディケーションハンドブック2012．東京:日本OTC医薬品協会; 2012． – reference: 18) 高瀬英樹，三浦 治，伊藤敬三．数種漢方処方の胃機能に対する薬理学的研究（第1報）エタノールおよびアスピリンによる胃粘膜関門の破綻に対する黄連解毒湯，三黄瀉心湯，安中散および大柴胡湯の作用．日薬理誌．1987;89:299-306． – reference: 6) Usia T, Watabe T, Kadota S, et al. Mechanism-based inhibition of CYP3A4 by constituents of Zingiberaromaticum. Biol Pharm Bull. 2005;28:495-499. – reference: 14) Saito Y, Nishimura Y, Kurata N, et al. In vivo inhibition of CYP3A-mediated midazolam metabolism by anchusan in rats. J Pharmacol Sci. 2011;115:399-407. – reference: 8) Favre C, Monti JA, Scapini C, et al. Putrescine decreases cytochrome P450 3A4 levels during liver regeneration in the rat. J Hepatol. 1998;28:700-708. – reference: 28) Vincent J, Harris SI, Foulds G, et al. Lack of effect of grapefruit juice on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of amlodipine. Br J Clin Pharmacol. 2000;50:455-463. – reference: 4) 富士経済．OTC漢方マーケティング便覧 2010．東京: 富士経済; 2010． – reference: 25) Bailey DG, Arnold JM, Strong HA, et al. Effect of grapefruit juice and naringin on nisoldipine pharmacokinetics. Clin Pharmacol Ther. 1993;54:589-594. – reference: 23) 須永克佳．医薬品の吸収・分布に対する栄養素，食品の影響．栄評治．2009;26:388-393. |
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| SourceID | jstage |
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| StartPage | 120 |
| SubjectTerms | CYP3A4 安中散 漢方薬 臨床試験 薬物相互作用 |
| Subtitle | ミダゾラムを用いた臨床試験 |
| Title | 安中散反復経口投与によるCYP3A4阻害効果 |
| URI | https://www.jstage.jst.go.jp/article/jshowaunivsoc/73/2/73_120/_article/-char/ja |
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| ispartofPNX | 昭和学士会雑誌, 2013, Vol.73(2), pp.120-128 |
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