FK037のラット肝アルデヒド脱水素酵素および薬物代謝酵素系に及ぼす影響
今回，FKO37 のラットの肝アルデヒド脱水素酵素および薬物代謝酵素系に及ぼす影響について検討した． 1．FKO37 を雄性ラットに静脈内投与24時間後にエタノールを負荷し，1および3時間後の血中アセトアルデヒド濃度を測定し，ジスルフィラム様作用への影響を対照群および positivecontrol のセフォペラゾンおよびジスルフィラム投与群と比較検討した．FKO37 100 および 1000mg/kg 投与群では，血中アセトアルデヒド濃度は対照群と比し有意な変動を示さなかった。一方，セフォペラゾン 1000mg/kg およびジスルフィラム 500mg/kg 投与群では，血中アセトアルデヒド濃...
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| Published in | 薬物動態 Vol. 10; no. 3; pp. 359 - 368 |
|---|---|
| Main Authors | , , , , , , , , , |
| Format | Journal Article |
| Language | Japanese |
| Published |
日本薬物動態学会
1995
|
| Online Access | Get full text |
| ISSN | 0916-1139 |
| DOI | 10.2133/dmpk.10.359 |
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| Abstract | 今回，FKO37 のラットの肝アルデヒド脱水素酵素および薬物代謝酵素系に及ぼす影響について検討した． 1．FKO37 を雄性ラットに静脈内投与24時間後にエタノールを負荷し，1および3時間後の血中アセトアルデヒド濃度を測定し，ジスルフィラム様作用への影響を対照群および positivecontrol のセフォペラゾンおよびジスルフィラム投与群と比較検討した．FKO37 100 および 1000mg/kg 投与群では，血中アセトアルデヒド濃度は対照群と比し有意な変動を示さなかった。一方，セフォペラゾン 1000mg/kg およびジスルフィラム 500mg/kg 投与群では，血中アセトアルデヒド濃度は顕著に上昇した．さらに，FKO37 を雄性ラットに静脈内投与24時間後に動物を屠殺し，肝ミトコンドリア画分のアルデヒド脱水素酵素(ALDH)活性を測定，ALDHへの影響をセフォペラゾソおよびジスルフィラムと比較した．FKO37 を 100 或いは 1000mg/kg 投与しても，肝ミトコンドリア画分の低Km-および高Km-ALDHの活性は対照群と比して有意な変動を示さなかった．一方，セフォペラゾンを 1000mg/kg，ジスルフィラムを 500mg/kg 投与した群では，低Km-ALDH 活性が各々，対照群の37%，17%まで低下していた。さらに，in vitroにおいてジスルフィラム，セフォペラゾンおよびセフォペラゾンの3位側鎖が脱離して生じるMTTでは濃度依存的に阻害作用が認められたのに対し，FKO37 および FKO37 の3位側鎖が脱離して生じると考えられるAHPではその様な阻害は見られなかった．以上の結果より，FK037 はジスルフィラム様作用を示さないものと判断された． 2．FKO37 を 20 および 100mg/kg の用量で雄性ラットに3日間反復静脈内投与後の肝薬物代謝酵素系であるチトクロームP-450，チトクロームb5含量，NADPH-チトクロームc還元酵素活性および P-450 依存性酵素活性であるアミノピリン脱メチル化活性，アニリン水酸化活性，エトキシレゾルフィン脱エチル化活性に及ぼす影響を検討した．いずれの投与群においても肝薬物代謝酵素含量および活性は対照群に比べて有意な変動は認められなかったことより，FKO37 はラットに反復投与しても肝薬物代謝酵素系への影響は小さいものと推察された． |
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| AbstractList | FK037は好気性のグラム陽性菌および陰性菌に幅広い抗菌スペクトルと強い抗菌力を示し, ブドウ球菌および緑濃菌にも良好な活性を示す注射用セファロスポリン剤である1-3)(Fig. 1)特にメチシリン高度耐性ブドウ球菌(H-MRSA)に対しては既存のセフェム剤より強い抗菌力を有し4), セフタジジム耐性の弱毒グラム陰性桿菌に対しても活性を有する1-4), また, FK037のラット, イヌにおける体内動態に関してはFK037の体内動態(第1報～第3報)5-7)で報告した. ところで3位側鎖にmethyltetrazolylthiomethyl基を有す一部のセフェム系抗生物質の投与を受けた人がアルコール飲料を摂取すると, ジスルフィラム様作用が見られたとの臨床例が1980年に報告されて以来, セフェム系抗生物質とアルコールの相互作用が注目されている8-13). 同様の現象はラットでも確認されている14). 今回FK037のアルコール代謝に及ぼす影響を知る目的で, 本薬物を雄性ラットに静脈内投与して, エタノール負荷後の血中アセトアルデヒド濃度の変動および肝ミトコンドリア画分のアルデヒド脱水素酵素(ALDH)活性の変化について検討し, ジスルフィラム様作用が報告されているセフォペラゾンおよびジスルフィラムの血中アセトアルデヒド濃度, ALDH活性への影響と比較した. 今回，FKO37 のラットの肝アルデヒド脱水素酵素および薬物代謝酵素系に及ぼす影響について検討した． 1．FKO37 を雄性ラットに静脈内投与24時間後にエタノールを負荷し，1および3時間後の血中アセトアルデヒド濃度を測定し，ジスルフィラム様作用への影響を対照群および positivecontrol のセフォペラゾンおよびジスルフィラム投与群と比較検討した．FKO37 100 および 1000mg/kg 投与群では，血中アセトアルデヒド濃度は対照群と比し有意な変動を示さなかった。一方，セフォペラゾン 1000mg/kg およびジスルフィラム 500mg/kg 投与群では，血中アセトアルデヒド濃度は顕著に上昇した．さらに，FKO37 を雄性ラットに静脈内投与24時間後に動物を屠殺し，肝ミトコンドリア画分のアルデヒド脱水素酵素(ALDH)活性を測定，ALDHへの影響をセフォペラゾソおよびジスルフィラムと比較した．FKO37 を 100 或いは 1000mg/kg 投与しても，肝ミトコンドリア画分の低Km-および高Km-ALDHの活性は対照群と比して有意な変動を示さなかった．一方，セフォペラゾンを 1000mg/kg，ジスルフィラムを 500mg/kg 投与した群では，低Km-ALDH 活性が各々，対照群の37%，17%まで低下していた。さらに，in vitroにおいてジスルフィラム，セフォペラゾンおよびセフォペラゾンの3位側鎖が脱離して生じるMTTでは濃度依存的に阻害作用が認められたのに対し，FKO37 および FKO37 の3位側鎖が脱離して生じると考えられるAHPではその様な阻害は見られなかった．以上の結果より，FK037 はジスルフィラム様作用を示さないものと判断された． 2．FKO37 を 20 および 100mg/kg の用量で雄性ラットに3日間反復静脈内投与後の肝薬物代謝酵素系であるチトクロームP-450，チトクロームb5含量，NADPH-チトクロームc還元酵素活性および P-450 依存性酵素活性であるアミノピリン脱メチル化活性，アニリン水酸化活性，エトキシレゾルフィン脱エチル化活性に及ぼす影響を検討した．いずれの投与群においても肝薬物代謝酵素含量および活性は対照群に比べて有意な変動は認められなかったことより，FKO37 はラットに反復投与しても肝薬物代謝酵素系への影響は小さいものと推察された． |
| Author | 竹下, 浩二 成富, 洋一 上田, 佳子 丹羽, 俊朗 平岩, 智子 寺下, 茂之 徳間, 洋二 斉藤, 直美 戸塚, 善三郎 秦, 武久 |
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| CorporateAuthor | 藤沢薬品工業株式会社安全性研究所 藤沢薬品工業株式会社開発第二研究所 |
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| DOI | 10.2133/dmpk.10.359 |
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| ISSN | 0916-1139 |
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| PublicationTitle | 薬物動態 |
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| PublicationYear | 1995 |
| Publisher | 日本薬物動態学会 |
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| References | 5) 丹羽俊朗，橋本知子，藤原友一，片島祥子，坂本博，戸塚善三郎，徳間洋二，秦, 武久: FK037 の体内動態(第1報)ラットおよびイヌに単回投与後の分布および排泄，薬物動態，10(1): 119-128 (1995 12) Portier, H., Chalopin, J. M., Freysz, M. and Tanter, Y.: Interaction between cephalospolins and alcohol. Lancet II, 263 (1980). 38) 水尾 均，堀江 透，柾 輝昭，関 英昌，柏崎 清，高市松夫，江角凱夫: 14C-Cefclidin のラットにおける体内動態．Chemotherapy，40: Suppl．4，223-239 (1992 1) Mine, Y., Watanabe, Y., Sakamoto, H., Hatano, K., Kuno, K., Higashi, Y., Kamimura, T., Matsumoto, Y., Tawara, S., Matsumoto, F. and Kuwahara, S.: In vitro antibacterial activity of FK037, a novel pareteral broad-spectrum cephalosporin. J. Antibiot., 46: 71-87 (1993). 13) Drummer, S., Hauser Jr., W. E. and Remington, J. S.: Antabuse-like effect of β-lactam antibiotics. New Engl. J. Med., 303: 1417-1418 (1980). 15) Christensen, J. M., Angelo, H. and Knop, J.: Determination of acetaldehyde in human blood by a gas chromatographic method with negligible artefactual acetaldehyde formation. Clin. Chim. 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| Snippet | 今回，FKO37 のラットの肝アルデヒド脱水素酵素および薬物代謝酵素系に及ぼす影響について検討した． 1．FKO37 を雄性ラットに静脈内投与24時間後にエタノールを負... FK037は好気性のグラム陽性菌および陰性菌に幅広い抗菌スペクトルと強い抗菌力を示し, ブドウ球菌および緑濃菌にも良好な活性を示す注射用セファロスポリン... |
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