もやもや病における腸内細菌叢とウイルス感染 ─2型炎症との関連性
RNF213遺伝子変異は，もやもや病の主たる感受性因子であり，p.R4810K変異は，日本人の患者の8割以上に共通して認められる．HDL低下など遺伝子変異以外のリスク因子も報告されるようになったが，病態は十分に解明されていない．RNF213が細菌やウイルスなどの細胞内寄生体に対する免疫応答を担っていることが明らかとなり，もやもや病での細胞内寄生体の関与が示唆された．そこで，われわれは，ウイルスの感染既往や腸内細菌叢がもやもや病と関連するかどうか，探索的な研究を行った．その結果，HHV6ウイルスの感染率が患者で有意に低く，腸内細菌のRuminococcus gnavusの相対割合が有意に増加して...
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| Published in | 脳卒中の外科 Vol. 53; no. 2; pp. 96 - 101 |
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| Main Authors | , , , , , , , , , , , |
| Format | Journal Article |
| Language | Japanese |
| Published |
一般社団法人 日本脳卒中の外科学会
2025
|
| Subjects | |
| Online Access | Get full text |
| ISSN | 0914-5508 1880-4683 |
| DOI | 10.2335/scs.53.96 |
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| Abstract | RNF213遺伝子変異は，もやもや病の主たる感受性因子であり，p.R4810K変異は，日本人の患者の8割以上に共通して認められる．HDL低下など遺伝子変異以外のリスク因子も報告されるようになったが，病態は十分に解明されていない．RNF213が細菌やウイルスなどの細胞内寄生体に対する免疫応答を担っていることが明らかとなり，もやもや病での細胞内寄生体の関与が示唆された．そこで，われわれは，ウイルスの感染既往や腸内細菌叢がもやもや病と関連するかどうか，探索的な研究を行った．その結果，HHV6ウイルスの感染率が患者で有意に低く，腸内細菌のRuminococcus gnavusの相対割合が有意に増加していることが明らかとなった．いずれも，p.R4810K変異とは独立して疾患と関連していた．HHV6は，2型炎症にかかわるIL-13とIL-5を抑制し，Ruminococcus gnavusは，それらを上昇させることが報告されている．よって，1型炎症を主体とする動脈硬化に対して，もやもや病は2型炎症を主体とする疾患である可能性が示唆された． |
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| AbstractList | RNF213遺伝子変異は，もやもや病の主たる感受性因子であり，p.R4810K変異は，日本人の患者の8割以上に共通して認められる．HDL低下など遺伝子変異以外のリスク因子も報告されるようになったが，病態は十分に解明されていない．RNF213が細菌やウイルスなどの細胞内寄生体に対する免疫応答を担っていることが明らかとなり，もやもや病での細胞内寄生体の関与が示唆された．そこで，われわれは，ウイルスの感染既往や腸内細菌叢がもやもや病と関連するかどうか，探索的な研究を行った．その結果，HHV6ウイルスの感染率が患者で有意に低く，腸内細菌のRuminococcus gnavusの相対割合が有意に増加していることが明らかとなった．いずれも，p.R4810K変異とは独立して疾患と関連していた．HHV6は，2型炎症にかかわるIL-13とIL-5を抑制し，Ruminococcus gnavusは，それらを上昇させることが報告されている．よって，1型炎症を主体とする動脈硬化に対して，もやもや病は2型炎症を主体とする疾患である可能性が示唆された． |
| Author | 小泉, 昭夫 奥野, 恭史 舟木, 健史 佐藤, 憲明 峰晴, 陽平 中村, 保尚 荒川, 芳輝 藤谷, 倫子 鎌田, 貴彦 原田, 浩二 尾市, 雄輝 宮本, 享 |
| Author_xml | – sequence: 1 fullname: 尾市, 雄輝 organization: 兵庫県立尼崎総合医療センター 脳神経外科 – sequence: 1 fullname: 小泉, 昭夫 organization: 京都保健会 社会健康医学福祉研究所 – sequence: 1 fullname: 藤谷, 倫子 organization: 京都大学大学院医学研究科 環境衛生学分野 – sequence: 1 fullname: 峰晴, 陽平 organization: 京都大学医学部 脳神経外科 – sequence: 1 fullname: 鎌田, 貴彦 organization: 康生会武田病院 脳神経外科 – sequence: 1 fullname: 原田, 浩二 organization: 京都大学大学院医学研究科 環境衛生学分野 – sequence: 1 fullname: 宮本, 享 organization: 京都大学医学部附属病院 脳卒中療養支援センター／もやもや病支援センター – sequence: 1 fullname: 奥野, 恭史 organization: 京都大学大学院医学研究科 ビッグデータ医科学分野 – sequence: 1 fullname: 舟木, 健史 organization: 京都大学医学部 脳神経外科 – sequence: 1 fullname: 中村, 保尚 organization: 京都大学大学院医学研究科 環境衛生学分野 – sequence: 1 fullname: 佐藤, 憲明 organization: 東京大学医科学研究所 ヒトゲノム解析センター – sequence: 1 fullname: 荒川, 芳輝 organization: 京都大学医学部 脳神経外科 |
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| PublicationTitle | 脳卒中の外科 |
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| Publisher | 一般社団法人 日本脳卒中の外科学会 |
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| References | 10) Mineharu Y, Kamata T, Tomoto M, et al : Peripheral blood GATA2 expression impacts RNF213 mutation penetrance and clinical severity in moyamoya disease. medRxiv 2024.06.22.24306750, 2024 12) Mineharu Y, Miyamoto S : RNF213 and GUCY1A3 in moyamoya disease: Key regulators of metabolism, inflammation, and vascular stability. Front Neurol 12: 687088, 2021 11) Mineharu Y, Liu W, Inoue K, et al : Autosomal dominant moyamoya disease maps to chromosome 17q25.3. Neurology 70: 2357–2363, 2008 19) Takayanagi K, Kanamori F, Ishii K, et al : Higher abundance of Campylobacter in the oral microbiome of Japanese patients with moyamoya disease. Sci Rep 13: 18545, 2023 9) Liu W, Morito D, Takashima S, et al : Identification of RNF213 as a susceptibility gene for moyamoya disease and its possible role in vascular development. PLoS One 6: e22542, 2011 20) Yu X, Ge P, Zhai Y, et al : Gut microbiota in adults with moyamoya disease: characteristics and biomarker identification. Front Cell Infect Microbiol 13: 1252681, 2023 6) Kamada F, Aoki Y, Narisawa A, et al : A genome-wide association study identifies RNF213 as the first Moyamoya disease gene. J Hum Genet 56: 1–7, 2010 2) Ahel J, Lehner A, Vogel A, et al: Moyamoya disease factor RNF213 is a giant E3 ligase with a dynein-like core and a distinct ubiquitin-transfer mechanism. Elife 9: 1–23, 2020 14) Mineharu Y, Takenaka K, Yamakawa H, et al : Inheritance pattern of familial moyamoya disease: autosomal dominant mode and genomic imprinting. J Neurol Neurosurg Psychiatry 77: 1025–1029, 2006 16) Nakamura Y, Mineharu Y, Kamata T, et al : Lack of association between seropositivity of vasculopathy-related viruses and moyamoya disease. J Stroke Cerebrovasc Dis 31: 106509, 2022 17) Nordström I, Rudin A, Adlerberth I, et al : Infection of infants with human herpesvirus type 6 may be associated with reduced allergic sensitization and T-helper type 2 development. Clin Exp Allergy 40: 882–890, 2010 18) Otten EG, Werner E, Crespillo-Casado A, et al : Ubiquitylation of lipopolysaccharide by RNF213 during bacterial infection. Nature 594: 111–116, 2021 13) Mineharu Y, Nakamura Y, Sato N, et al : Increased abundance of Ruminococcus gnavus in gut microbiota is associated with moyamoya disease and non-moyamoya intracranial large artery disease. Sci Rep 12: 20244, 2022 4) Funaki T, Takahashi JC, Miyamoto S : Late cerebrovascular events and social outcome after adolescence: Long-term outcome of pediatric moyamoya disease. Neurol Med Chir（Tokyo）58: 240–246, 2018 5) Houzelstein D, Simon-Chazottes D, Batista L, et al : The ring finger protein 213 gene（Rnf213）contributes to Rift Valley fever resistance in mice. Mamm Genome 32: 30–37, 2021 7) Kuroda S, Yamamoto S, Funaki T, et al : Five-year stroke risk and its predictors in asymptomatic moyamoya disease: Asymptomatic Moyamoya Registry（AMORE）. Stroke 54: 1494–1504, 2023 8) Liu W, Hitomi T, Kobayashi H, et al : Distribution of moyamoya disease susceptibility polymorphism p.R4810K in RNF213 in East and Southeast Asian Populations. Neurol Med Chir（Tokyo）52: 299–303, 2012 3) Aldriwesh MG, Al-Mutairi AM, Alharbi AS, et al : Paediatric asthma and the microbiome: A systematic review. Microorganisms 11: 939, 2023 1) Abhinav K, Lee AG, Pendharkar AV, et al : Comprehensive Profiling of Secreted Factors in the Cerebrospinal Fluid of Moyamoya Disease Patients. Transl Stroke Res 15: 399-408, 2024 15) Miyamoto S, Yoshimoto T, Hashimoto N, et al : Effects of extracranial-intracranial bypass for patients with hemorrhagic moyamoya disease: Results of the Japan Adult Moyamoya Trial. Stroke 45: 1415–1421, 2014 |
| References_xml | – reference: 8) Liu W, Hitomi T, Kobayashi H, et al : Distribution of moyamoya disease susceptibility polymorphism p.R4810K in RNF213 in East and Southeast Asian Populations. Neurol Med Chir（Tokyo）52: 299–303, 2012 – reference: 12) Mineharu Y, Miyamoto S : RNF213 and GUCY1A3 in moyamoya disease: Key regulators of metabolism, inflammation, and vascular stability. Front Neurol 12: 687088, 2021 – reference: 7) Kuroda S, Yamamoto S, Funaki T, et al : Five-year stroke risk and its predictors in asymptomatic moyamoya disease: Asymptomatic Moyamoya Registry（AMORE）. Stroke 54: 1494–1504, 2023 – reference: 5) Houzelstein D, Simon-Chazottes D, Batista L, et al : The ring finger protein 213 gene（Rnf213）contributes to Rift Valley fever resistance in mice. Mamm Genome 32: 30–37, 2021 – reference: 9) Liu W, Morito D, Takashima S, et al : Identification of RNF213 as a susceptibility gene for moyamoya disease and its possible role in vascular development. PLoS One 6: e22542, 2011 – reference: 16) Nakamura Y, Mineharu Y, Kamata T, et al : Lack of association between seropositivity of vasculopathy-related viruses and moyamoya disease. J Stroke Cerebrovasc Dis 31: 106509, 2022 – reference: 1) Abhinav K, Lee AG, Pendharkar AV, et al : Comprehensive Profiling of Secreted Factors in the Cerebrospinal Fluid of Moyamoya Disease Patients. Transl Stroke Res 15: 399-408, 2024 – reference: 13) Mineharu Y, Nakamura Y, Sato N, et al : Increased abundance of Ruminococcus gnavus in gut microbiota is associated with moyamoya disease and non-moyamoya intracranial large artery disease. Sci Rep 12: 20244, 2022 – reference: 11) Mineharu Y, Liu W, Inoue K, et al : Autosomal dominant moyamoya disease maps to chromosome 17q25.3. Neurology 70: 2357–2363, 2008 – reference: 10) Mineharu Y, Kamata T, Tomoto M, et al : Peripheral blood GATA2 expression impacts RNF213 mutation penetrance and clinical severity in moyamoya disease. medRxiv 2024.06.22.24306750, 2024 – reference: 14) Mineharu Y, Takenaka K, Yamakawa H, et al : Inheritance pattern of familial moyamoya disease: autosomal dominant mode and genomic imprinting. J Neurol Neurosurg Psychiatry 77: 1025–1029, 2006 – reference: 18) Otten EG, Werner E, Crespillo-Casado A, et al : Ubiquitylation of lipopolysaccharide by RNF213 during bacterial infection. Nature 594: 111–116, 2021 – reference: 3) Aldriwesh MG, Al-Mutairi AM, Alharbi AS, et al : Paediatric asthma and the microbiome: A systematic review. Microorganisms 11: 939, 2023 – reference: 2) Ahel J, Lehner A, Vogel A, et al: Moyamoya disease factor RNF213 is a giant E3 ligase with a dynein-like core and a distinct ubiquitin-transfer mechanism. Elife 9: 1–23, 2020 – reference: 17) Nordström I, Rudin A, Adlerberth I, et al : Infection of infants with human herpesvirus type 6 may be associated with reduced allergic sensitization and T-helper type 2 development. Clin Exp Allergy 40: 882–890, 2010 – reference: 4) Funaki T, Takahashi JC, Miyamoto S : Late cerebrovascular events and social outcome after adolescence: Long-term outcome of pediatric moyamoya disease. Neurol Med Chir（Tokyo）58: 240–246, 2018 – reference: 20) Yu X, Ge P, Zhai Y, et al : Gut microbiota in adults with moyamoya disease: characteristics and biomarker identification. Front Cell Infect Microbiol 13: 1252681, 2023 – reference: 19) Takayanagi K, Kanamori F, Ishii K, et al : Higher abundance of Campylobacter in the oral microbiome of Japanese patients with moyamoya disease. Sci Rep 13: 18545, 2023 – reference: 15) Miyamoto S, Yoshimoto T, Hashimoto N, et al : Effects of extracranial-intracranial bypass for patients with hemorrhagic moyamoya disease: Results of the Japan Adult Moyamoya Trial. Stroke 45: 1415–1421, 2014 – reference: 6) Kamada F, Aoki Y, Narisawa A, et al : A genome-wide association study identifies RNF213 as the first Moyamoya disease gene. J Hum Genet 56: 1–7, 2010 |
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| Title | もやもや病における腸内細菌叢とウイルス感染 ─2型炎症との関連性 |
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