活性型ビタミンD3のフッ素誘導体ST-630の体内動態(第1報)：ラットに3H-ST-630を単回経口投与時の吸収，分布および排泄
活性型ビタミンD3誘導体であるST-630のラットにおける体内挙動を明らかにする目的で，トリチウム標識体を用いた検討を実施し以下の知見を得た． 1．雌雄ラットに3H-ST-630を経口投与後，血清中放射能およびST-630濃度は投与2時間後に最大値に達した後，半減期(消失相)2.8day(雄)および2.0day(雌)で消失した．また血清中に主として存在するのは未変化体であった．未変化体は放射能と同様，投与後2時間に最大値に達し，この時点では放射能濃度の90%以上を占め，消失は放射能より速やかであった[半減期(消失相)：1.0day(雄)および0.9day(雌)]． 2．体内分布について組織摘出...
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| Published in | 薬物動態 Vol. 11; no. 5; pp. 505 - 517 |
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| Main Authors | , , , , , , , , , |
| Format | Journal Article |
| Language | English Japanese |
| Published |
日本薬物動態学会
31.10.1996
|
| Online Access | Get full text |
| ISSN | 0916-1139 |
| DOI | 10.2133/dmpk.11.505 |
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| Abstract | 活性型ビタミンD3誘導体であるST-630のラットにおける体内挙動を明らかにする目的で，トリチウム標識体を用いた検討を実施し以下の知見を得た． 1．雌雄ラットに3H-ST-630を経口投与後，血清中放射能およびST-630濃度は投与2時間後に最大値に達した後，半減期(消失相)2.8day(雄)および2.0day(雌)で消失した．また血清中に主として存在するのは未変化体であった．未変化体は放射能と同様，投与後2時間に最大値に達し，この時点では放射能濃度の90%以上を占め，消失は放射能より速やかであった[半減期(消失相)：1.0day(雄)および0.9day(雌)]． 2．体内分布について組織摘出法および全身オートラジオグラフィーで検討した結果，投与2～24時間後に小腸に著しく高く分布し，オートラジオグラムの拡大図より，その分布は小腸の粘膜部位であることが確認された．また，腎臓についても高く持続的な分布が認められた．しかしながら投与後168時間にはいずれの組織も濃度が低下しており，残留性を示す組織は認められなかった．また性差は認められなかった． 3．排泄バランスについて検討したところ，雌雄ラットとも胆汁を経由した糞中排泄が主であった．胆汁および尿中排泄率より，吸収率は19%以上と見積もられた．また胆汁中排泄の約40%は再吸収されることが明らかになった． 4．以上，3H-ST-630を経口投与後の体内動態をまとめると，雌雄ラットで大差なく，投与放射能の少なくとも約19%が吸収され，投与後2時間に血清中最大濃度を示した後消失し，血清中には主として未変化体が存在した．体内では小腸(粘膜部)および腎臓に特異的に高く分布した．排泄は主として胆汁を介した糞からであり，腸肝循環が認められた． |
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| AbstractList | 活性型ビタミンD3誘導体であるST-630のラットにおける体内挙動を明らかにする目的で，トリチウム標識体を用いた検討を実施し以下の知見を得た． 1．雌雄ラットに3H-ST-630を経口投与後，血清中放射能およびST-630濃度は投与2時間後に最大値に達した後，半減期(消失相)2.8day(雄)および2.0day(雌)で消失した．また血清中に主として存在するのは未変化体であった．未変化体は放射能と同様，投与後2時間に最大値に達し，この時点では放射能濃度の90%以上を占め，消失は放射能より速やかであった[半減期(消失相)：1.0day(雄)および0.9day(雌)]． 2．体内分布について組織摘出法および全身オートラジオグラフィーで検討した結果，投与2～24時間後に小腸に著しく高く分布し，オートラジオグラムの拡大図より，その分布は小腸の粘膜部位であることが確認された．また，腎臓についても高く持続的な分布が認められた．しかしながら投与後168時間にはいずれの組織も濃度が低下しており，残留性を示す組織は認められなかった．また性差は認められなかった． 3．排泄バランスについて検討したところ，雌雄ラットとも胆汁を経由した糞中排泄が主であった．胆汁および尿中排泄率より，吸収率は19%以上と見積もられた．また胆汁中排泄の約40%は再吸収されることが明らかになった． 4．以上，3H-ST-630を経口投与後の体内動態をまとめると，雌雄ラットで大差なく，投与放射能の少なくとも約19%が吸収され，投与後2時間に血清中最大濃度を示した後消失し，血清中には主として未変化体が存在した．体内では小腸(粘膜部)および腎臓に特異的に高く分布した．排泄は主として胆汁を介した糞からであり，腸肝循環が認められた． ST-630はビタミンD3のフッ素誘導体であり, 強いカルシウム代謝改善効果を有し, 慢性腎不全, 副甲状腺機能低下症, 骨粗鬆症およびクル病治療薬としての有用性が期待されている化合物である1). 活性型ビタミンD3およびその誘導体は, 小腸, 腎臓および骨等を標的組織とし, それらに存在するレセプターを介してカルシウム代謝改善効果をはじめとする薬理作用を発現することが知られており2, 3), ST-630も同様の作用メカニズムを有するものと考えられている. 今回, 我々はST-630の安全性評価の一環として, ラットにおける本化合物の吸収, 分布および排泄について検討したので報告する. 試験材料および方法 1. 被験化合物および試薬 ST-630[(十)-(5Z, 7E)-26, 26, 26, 27, 27, 27-Hexafluoro-9, 10-secocholesta-5, 7, 10(19)-triene-1α, 3β, 25-triol, Lot No. 40203および80201]は, 住友製薬(株)で合成した4). ST-630の1β位をトリチウムで標識した化合物(3H-ST-630, Code TRQ 4869および5820, Fig. 1)は, Amersham社(Buckinghamshire, UK)より入手後精製し, ラジオ高速液体クロマトグラフィー(Radio-HPLC)による放射化学的純度は97%以上であった. 比放射能は順に581および696GBq/mmolであった. 試薬については, エタノールはホルモン測定用(ナカライテスク)を, n-ヘキサン, ジクロロメタン, イソプロパノールおよび酢酸エチルはHPLC用(ナカライテスク)を用いた. その他はいずれも市販の特級品を使用した. |
| Author | 植田, 幸治 江角, 凱夫 海老根, 博樹 吉武, 彬 中塚, 巌 根本, 裕之 小室, 勢津子 金丸, 博 石崎, 正男 二宮, 真一 |
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| References | 7) Coster, W.O., Poncelet, J., Simon, A.B., Armstrong, W.D.: Tissue weights of the rat. I. Normal values determined by dissection and chemical methods. Pro. Soc. Exp. Biol. Med., 91: 122-126, 1956. 6) Jones, G., Vriezen, D., Lohnes, D., Palda, V. and Edwards, N.S.: Side chain hydroxylation of vitamin D3 and its physiological implications. Steroid, 49: 29-54, 1987 3) Brommage, R., DeLuca, H.F.: Evidence that 1,25-dihydroxyvitamin D3 is the physiologically active meta bolite of vitamin D3. Endocr. Rev., 6: 491-511, 1985. 1) Tanaka, Y., DeLuca, H.F., Kobayashi, Y., Ikekawa, N.: 26,26,26,27,27,27-Hexafluoro-1,25-dihydroxyvitamin D3: A highly potent, long-lasting analog of 1,25-dihydroxyvitamin D3. Arch. Biochem. Biophys., 229: 348-354, 1984. 4) Kobayashi, Y., Taguchi, T., Mitsuhashi, S., Eguchi, T., Oshima, E., Ikekawa, N.: Studies on organic fluorine compounds. XXXIX.1) Studies on steroids. LXXIX.2) Synthesis of 1,25-dihydroxy-26,26,26,27,27,27-Hexafluorovitamin D3, Chem. Pharm. Bull., 30: 4297-4303, 1982. 2) Kumar, R.: The metabolism and mechanism of action of 1,25-dihydroxyvitamin D3, Kidney Int., 30: 793-803, 1986. 9) 東平靖雄，日野原好和，小川真智子，神山博，中野英樹，高梨茂：正常ラットにおける3H-1α-hydroxycholecalciferolの吸収，分布，排泄，代謝の検討．ビタミン，52: 341-352，1978 8) 富澤宏樹，佐藤香，斉藤広子，市原成泰，立石満：ラットにおけるCalcitriolの体内動態に関する研究(第1報)3H-Calcitriol経口投与後の吸収，血中濃度，体内分布および尿，糞，胆汁中排泄．応用薬理，27: 737-753，1984 5) Kumor, R.: Metabolism of 1,25-dihydroxyvitamin D3, Physiological Reviews, 64, 478-504, 1984. |
| References_xml | – reference: 7) Coster, W.O., Poncelet, J., Simon, A.B., Armstrong, W.D.: Tissue weights of the rat. I. Normal values determined by dissection and chemical methods. Pro. Soc. Exp. Biol. Med., 91: 122-126, 1956. – reference: 8) 富澤宏樹，佐藤香，斉藤広子，市原成泰，立石満：ラットにおけるCalcitriolの体内動態に関する研究(第1報)3H-Calcitriol経口投与後の吸収，血中濃度，体内分布および尿，糞，胆汁中排泄．応用薬理，27: 737-753，1984． – reference: 5) Kumor, R.: Metabolism of 1,25-dihydroxyvitamin D3, Physiological Reviews, 64, 478-504, 1984. – reference: 3) Brommage, R., DeLuca, H.F.: Evidence that 1,25-dihydroxyvitamin D3 is the physiologically active meta bolite of vitamin D3. Endocr. Rev., 6: 491-511, 1985. – reference: 1) Tanaka, Y., DeLuca, H.F., Kobayashi, Y., Ikekawa, N.: 26,26,26,27,27,27-Hexafluoro-1,25-dihydroxyvitamin D3: A highly potent, long-lasting analog of 1,25-dihydroxyvitamin D3. Arch. Biochem. Biophys., 229: 348-354, 1984. – reference: 4) Kobayashi, Y., Taguchi, T., Mitsuhashi, S., Eguchi, T., Oshima, E., Ikekawa, N.: Studies on organic fluorine compounds. XXXIX.1) Studies on steroids. LXXIX.2) Synthesis of 1,25-dihydroxy-26,26,26,27,27,27-Hexafluorovitamin D3, Chem. Pharm. Bull., 30: 4297-4303, 1982. – reference: 2) Kumar, R.: The metabolism and mechanism of action of 1,25-dihydroxyvitamin D3, Kidney Int., 30: 793-803, 1986. – reference: 9) 東平靖雄，日野原好和，小川真智子，神山博，中野英樹，高梨茂：正常ラットにおける3H-1α-hydroxycholecalciferolの吸収，分布，排泄，代謝の検討．ビタミン，52: 341-352，1978． – reference: 6) Jones, G., Vriezen, D., Lohnes, D., Palda, V. and Edwards, N.S.: Side chain hydroxylation of vitamin D3 and its physiological implications. Steroid, 49: 29-54, 1987 |
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